インスリン分泌性ペプチド結合体の製剤

专利摘要:
インスリン分泌性ペプチド結合体の生物活性の安定性を提供し、それを維持することができる医薬製剤が、本発明で提供される。本発明で提供される医薬製剤には、液体および凍結乾燥製剤、単位用量剤形および多回使用剤形、ならびにそれらの組合せが含まれる。本発明は、インスリン分泌性ペプチド結合体、特にアルブミンとエキセンディン−４またはその誘導体との結合体を含む医薬製剤、およびその投与方法を提供する。本発明は、本明細書に記載の医薬製剤を投与することによって、糖尿病およびインスリン分泌性ペプチド関連の疾患または状態を治療する方法も提供する。
公开号:JP2011506442A
申请号:JP2010537957
申请日:2008-12-11
公开日:2011-03-03
发明作者:トーマス；アール． ウーリック，；ジャン−フィリップ エストラディエ，；マリーブ キャリー，；オマール クライシ，；ビョン；ソン チャン，；マギー ワン，
申请人:コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド；
IPC主号:A61K38-00

专利说明:

[0001] 本願は、２００７年１２月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／００７，３４６号、２００８年２月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／０２９，２９５号、および２００８年１２月３日に出願された米国仮特許出願第６１／２００，８７９号の利益を主張する。米国仮特許出願第６１／００７，３４６号、同第６１／０２９，２９５号、および同第６１／２００，８７９号のそれぞれは、その全体が本明細書中に参考により援用される。]
[0002] インスリン分泌性ペプチド結合体を含む医薬製剤、およびその投与方法が提供される。本製剤は糖尿病、および他のインスリン分泌性ペプチド関連の疾患の治療で有用である。]
背景技術

[0003] 世界での全ての年齢層の糖尿病発生率は、２０００年に２．８％または１７１，０００，０００人であると推定され、２０３０年には４．４％または３６６，０００，０００人になると予測されている。非特許文献１を参照。米国単独では、２００５年に糖尿病の発生率は２０，８００，０００人、または米国の人口の約７％と推定された。非特許文献２を参照。糖尿病の全対象の約９５％は、ＩＩ型の疾患を有する。糖尿病は現在、米国で第５の死因であり、心血管疾患、腎不全、失明および下肢切断から生じる過剰な罹患率に関連する。]
[0004] 同様に、肥満は、世界中で人口集団にますます影響を及ぼしている状態である。世界保健機構によると、１９９５年に、世界で概算２００，０００，０００人の肥満成人がおり、別の１８，０００，０００人の５歳未満の児童が過体重と分類された。２０００年現在、肥満成人の数は、３００，０００，０００人以上まで増加していた。非特許文献３を参照。]
[0005] インスリン分泌性ペプチドは、ＩＩ型インスリン非依存性糖尿病、ならびに肥満などの関連代謝異常の管理のための、可能性がある治療剤として調査されてきた。近年、アルブミンへのインスリン分泌性ペプチドの結合が、それらの低い毒性および治療上の利点を維持しつつ、インビボでより長い作用時間を提供することができることが示された。例えば、非特許文献４を参照。そのような医薬生成物の製剤は、安定性を提供し、有効性を維持するのに有用であり得る。したがって、インスリン分泌性ペプチド結合体を含む医薬製剤の必要性が、当技術分野にある。]
先行技術

[0006] Ｗｉｌｄら、２００４年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ２７巻（５号）：１０４７〜１０５３頁
Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、２００５年、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ： Ｇｅｎｅｒａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｓｔｉｍａｔｅｓ ｏｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ、２００５年
Ｆｏｒｍｉｇｕｅｒａら、２００４年、Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ＆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１８巻：６号、１１２５〜１１４６頁
Ｇｉａｎｎｏｕｋａｋｉｓ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．４巻（１０号）：１２４５〜９頁（２００３年）]
課題を解決するための手段

[0007] インスリン分泌性ペプチド結合体の生物活性の安定性を提供し、それを維持することができる医薬製剤が、ここで提供される。ここで提供される医薬製剤には、液体および凍結乾燥製剤、単位用量剤形および多回使用剤形、ならびにそれらの組合せが含まれる。医薬製剤は、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、動脈内、腹腔内などの非経口経路を通して、または経口経路、局所経路または吸入経路などを通しての投与に適したものであり得る。]
[0008] 一態様では、インスリン分泌性ペプチド結合体、緩衝剤、張性調整剤、安定剤、界面活性剤、および任意選択で防腐剤を含む医薬製剤が本明細書で提供され、前記製剤は約３．０〜８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約４．０〜８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約４．０〜６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約６．０〜８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約６．０〜９．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約５．０〜７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約４．５〜６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約５．０〜６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約５．１〜６．０、約５．２〜６．０、約５．３〜６．０、約５．４〜６．０、約５．５〜６．０、約５．６〜６．０、約５．７〜６．０または約５．８〜６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、前記製剤は約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９または９．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は約５．０のｐＨを有する。別の特定の実施形態では、製剤は約７．０のｐＨを有する。]
[0009] インスリン分泌性ペプチドは、当業者に公知である任意のインスリン分泌性ペプチドであってよい。例えば、それは、ホルモンインスリンの合成または発現を刺激すること、またはその刺激を引き起こすことができる、任意のペプチドであってよい。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドは、グルカゴン様ペプチド１、エキセンディン−３およびエキセンディン−４およびそれらの前駆体、誘導体または断片からなる群から選択される。好ましい実施形態では、インスリン分泌性ペプチドは、エキセンディン−４またはその誘導体である。例示的な誘導体は、本明細書に記載されている。]
[0010] インスリン分泌性ペプチド結合体は、アルブミンに結合させることができる。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドは、ヒト血清アルブミンに結合される。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドは、組換え体ヒト血清アルブミンに結合される。]
[0011] 別の態様では、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度における、エキセンディン−４またはその誘導体へのアルブミンの結合体、緩衝剤、張性調整剤、安定剤、界面活性剤、および任意選択で防腐剤を含む医薬製剤であって、約４〜約８のｐＨを有する製剤がここで提供される。好ましい実施形態では、エキセンディン−４へのアルブミンの結合体は、エキセンディン−４（１〜３９）−Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体である。用語「エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体」は、式]
[0012] （配列番号３５）の化合物をアルブミンに共有結合的に結合することによって作製される結合体を指し、この結果、式]
[0013] （配列番号３４）の結合体が生じ、上式で、Ｘはアルブミンのシステイン３４の硫黄原子である。エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体は、アルブミンのシステイン３４側鎖チオールを［２−［２−［２−マレイミドプロピオンアミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合的に連結し、これを今度は、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジン、すなわちリジン４０のεアミノに共有結合的に連結することによって形成できることを当業者は認識しよう。]
[0014] 一部の実施形態では、医薬製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ６．５〜７．５の５〜３０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含む。特定の実施形態では、製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ６．５〜７．５の５〜３０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含む。特定の実施形態では、製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有する１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含み、前記製剤は、約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含む。特定の実施形態では、製剤は、１３５ｍＭ塩化ナトリウム、１．６ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１５ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含む。特定の実施形態では、製剤は、１３５ｍＭ塩化ナトリウム、１．６ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１５ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体からなる。特定の実施形態では、製剤は、１３５ｍＭ塩化ナトリウム、１．６ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１５ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体からなる。]
[0015] 一部の実施形態では、医薬製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、ｐＨ４．５〜５．５の５〜３０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含む。特定の実施形態では、製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、ｐＨ４．５〜５．５の５〜３０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含む。特定の実施形態では、製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含み、前記製剤は、約４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４または５．５のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、ｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含む。特定の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび０．１％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８（すなわち、ポロキサマー１８８）を含有するｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含む。特定の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび０．１％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８（すなわち、ポロキサマー１８８）を含有するｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体からなる。特定の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび０．１％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８（すなわち、ポロキサマー１８８）を含有するｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体からなる。]
[0016] 別の態様では、本発明は、糖尿病、肥満、またはインスリン分泌性ペプチドで治療できる他の疾患または状態、例えば前糖尿病（例えば、耐糖能異常（ＩＧＴ）もしくは空腹時血糖異常（ＩＦＧ））、糖尿病、例えばＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高齢発症成人性自己免疫性糖尿病としても公知の成人性潜伏型自己免疫性糖尿病（「ＬＡＤＡ」）、緩徐発症Ｉ型糖尿病、１．５型糖尿病、ステロイド糖尿病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）治療誘発糖尿病、先天性もしくはＨＩＶ関連リポジストロフィー（「脂肪再分布症候群」）を有する対象における糖尿病発達、肥満（すなわち、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）、過体重（すなわち、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ）、メタボリックシンドローム（エックス症候群）、神経系障害、手術、インスリン抵抗性、無自覚性低血糖、拘束性肺疾患、胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性消化不良、胃腸障害に関連する疼痛、例えばＩＢＳおよび機能性消化不良に関連する疼痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤに関連する疼痛、高血糖症、例えば、手術（例えば、主要な外科的処置、例えば、冠状動脈バイパス手術）に関連する高血糖症、例えば、糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病を有する対象における手術に関連する高血糖症、メタボリックシンドローム、冠状動脈心不全（ＣＨＦ）、β細胞機能障害に関連する障害、β細胞欠損に関連する障害、β細胞の不十分な数に関連する障害、またはインスリン分泌性ペプチドもしくはインスリン分泌性ペプチド結合体で治療できる他の状態を有する対象を治療する方法であって、インスリン分泌性ペプチド結合体を、例えば本明細書に記載の医薬製剤中で、対象に投与することを含む方法を提供する。]
[0017] 別の態様では、本発明は、有効な量のインスリン分泌性ペプチド結合体を、例えば、１つまたは複数の第二の治療薬と一緒に、本明細書に記載の医薬製剤中で、対象に投与することによって、糖尿病、肥満またはインスリン分泌性ペプチドで治療できる他の障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、第二の治療薬は、抗糖尿病薬である。一部の実施形態では、抗糖尿病薬は経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）、例えばビグアナイド、例えばメトホルミンである。]
[0018] 本発明は、本発明の医薬製剤および剤形を含むキットも包含する。]
図面の簡単な説明

[0019] ２５℃で６カ月インキュベートされた製剤のＳＥＣ−ＨＰＬＣ経時的純度プロットを表すグラフである。
４０℃で３カ月インキュベートされた製剤のＳＥＣ−ＨＰＬＣ経時的純度プロットを表すグラフである。
２５℃で６カ月インキュベートされた製剤のＲＰ−ＨＰＬＣペプチド分解物プロットを表すグラフである。
４０℃で３カ月インキュベートされた製剤のＲＰ−ＨＰＬＣペプチド分解物プロットを表すグラフである。
２５℃における、酢酸ナトリウム緩衝液含有製剤対リン酸ナトリウム緩衝液含有製剤のＳＥＣ−ＨＰＬＣ純度比較を表すグラフである。
２５℃における、酢酸ナトリウム緩衝液含有製剤対リン酸ナトリウム緩衝液含有製剤のＲＰ−ＨＰＬＣペプチド分解物比較を表すグラフである。
２５℃で６カ月後における、酢酸ナトリウム緩衝液含有製剤対リン酸ナトリウム緩衝液含有製剤のＳＤＳ−ＰＡＧＥ比較を示す図である。
２５℃における、様々なｐＨの製剤のＳＥＣ−ＨＰＬＣ純度比較を表すグラフである。
２５℃における、様々なｐＨの製剤のＲＰ−ＨＰＬＣペプチド分解物比較を表すグラフである。
２５℃における、様々な張性調整剤を含むｐＨ５．０製剤のＳＥＣ−ＨＰＬＣ純度比較を表すグラフである。
２５℃における、様々な張性調整剤を含むｐＨ５．０製剤のＲＰ−ＨＰＬＣペプチド分解物比較を表すグラフである。
２５℃における、様々な安定剤を含むｐＨ６．０製剤のＳＥＣ−ＨＰＬＣ純度比較を表すグラフである。
２５℃における、様々な安定剤を含むｐＨ６．０製剤のＲＰ−ＨＰＬＣペプチド分解物比較を表すグラフである。
２５℃における、様々な濃度のエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含有するｐＨ６ソルビトール製剤のＳＥＣ−ＨＰＬＣ純度比較を表すグラフである。
２５℃における、様々な濃度のエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含有するｐＨ６ソルビトール製剤のＲＰ−ＨＰＬＣ純度比較を表すグラフである。
１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体、ｐＨ５．０の酢酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５ｍＭオクタン酸ナトリウムを含有する製剤のＳＥＣ−ＨＰＬＣ純度プロットを表すグラフである。
１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体、ｐＨ５．０のリン酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５ｍＭオクタン酸ナトリウムを含有する製剤のＳＥＣ−ＨＰＬＣ純度プロットを表すグラフである。
１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体、ｐＨ５．０の酢酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５ｍＭオクタン酸ナトリウムを含有する製剤のＲＰ−ＨＰＬＣペプチド分解物プロットを表すグラフである。
１０ｍｇ／ｍｌエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体、ｐＨ５．０のリン酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５ｍＭオクタン酸ナトリウムを含有する製剤のＲＰ−ＨＰＬＣペプチド分解物プロットを表すグラフである。]
[0020] ５．１ 定義
本明細書で用いる場合、以下の用語は、特に明記しない限り以下の意味を有するものとする。]
[0021] 本明細書で用いる場合、「約」は、特に明記しない限り、用語によって修飾される値の上下１０％以下である値を指す。例えば、用語「約２０ｍｇ／ｍｌ」は、１８ｍｇ／ｍｌ〜２２ｍｇ／ｍｌの範囲を意味する。「約」がｐＨ範囲に関して用いられる場合、例えば「約ｐＨ５．０」の場合、ｐＨ値はその用語によって修飾されるｐＨの上下０．５以下である。したがって、「約ｐＨ５．０」は、ｐＨ４．５〜５．５の範囲を意味する。同様に、「約ｐＨ７．０」は、ｐＨ６．５〜ｐＨ７．５の範囲を意味する。]
[0022] 本明細書で用いる場合、「対象」は、それらに限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む、哺乳動物などの動物を指す。好ましい実施形態では、対象はヒトである。ある実施形態では、対象はヒト以外の動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギまたはウマなどのヒト以外の動物である。対象は雄でも雌でもよい。]
[0023] 本明細書で用いる場合、「インスリン分泌性」は、インスリン分泌活性、すなわち、ホルモンインスリンの合成または発現を刺激するかその刺激を引き起こす能力を有することを意味する。インスリン分泌性ペプチドには、ＧＬＰ−１、エキセンディン−３、エキセンディン−４、およびＧＬＰ−１、エキセンディン−３およびエキセンディン−４およびインスリン分泌活性を有する他のペプチドなどのペプチドの前駆体、誘導体または断片が含まれるが、これらに限定されない。]
[0024] 「グルカゴン様ペプチド−１」（「ＧＬＰ−１」）および「ＧＬＰ−１誘導体」は、一般に、高血糖症の間インスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を抑制し、（プロ）インスリン生合成を刺激し、胃内容排出および酸分泌を減速する腸ホルモンである。一部の実施形態では、グルカゴン様ペプチドは、ＧＬＰ−１（７〜３７）である。一部の実施形態では、グルカゴン様ペプチドは、ＧＬＰ−１（７〜３６）である。一部のＧＬＰおよびＧＬＰ誘導体、例えば配列番号３〜１５として本明細書に記載されるものは、細胞によるグルコース取込みを促進するが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，５７４，００８号に開示されるように、インスリン発現を刺激しない。]
[0025] 「エキセンディン−３」は、メキシコヒゲトカゲＨｅｌｏｄｅｒｍａ ｈｏｒｒｉｄｕｍの唾液分泌から単離された天然のＧＬＰ−１アゴニストであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許第５，４２４，２８６号に開示されているように、哺乳動物のＧＬＰ−１アミノ酸配列と５３％の重複部分を共有する。エキセンディン−３のアミノ酸配列は、ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１６）である。]
[0026] 「エキセンディン−４」は、アメリカドクトカゲＨｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍの唾液腺毒液から単離される天然のＧＬＰ−１アゴニストであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，４２４，２８６号に開示されているように、哺乳動物のＧＬＰ−１アミノ酸配列と５３％の重複部分を共有する。エキセンディン−４のアミノ酸配列は、ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１７）である。エキセンディン−４はグルコース依存的にグルカゴンを減少させ、インスリン分泌を増加させ、ヒトＧＬＰ−１受容体に結合して活性化することを含む、ＧＬＰ−１のある作用を模倣する。エキセンディン−４は、第一相インスリン応答の回復、グルカゴン分泌の調節、胃内容排出の遅延、および食物摂取量の減少を通して空腹時および食後のグルコース濃度を低減させることによって、血糖調節を改善する。]
[0027] 「反応基」は、共有結合を形成することができる化学基である。そのような反応性剤を関心のあるインスリン分泌性ペプチドに連結または結合させ、修飾インスリン分泌性ペプチドを形成することができる。反応基は、一般に、エステルまたは混合無水物としてのカルボキシ、ホスホリルまたはアシル基、またはイミダートであることができ、それによって、アルブミン上の標的部位でアミノ基、ヒドロキシまたはチオールなどの官能基と共有結合を形成することができる。ほとんどの場合、エステルは、フェノール化合物を含み、またはチオールエステル、アルキルエステル、リン酸エステルなどとなる。反応基には、スクシンイミジルおよびマレイミド基が含まれる。]
[0028] 「官能基」は、修飾インスリン分泌性ペプチド上の反応基が反応して共有結合を形成することができる、アルブミン上の基である。官能基には、エステル反応性実体に結合するヒドロキシル基；マレイミドおよびマレイミド基、イミダートおよびチオエステル基に結合するチオール基；ならびに反応性実体上のカルボキシ、ホスホリルまたはアシル基に結合するアミノ基が含まれる。]
[0029] 「連結基」は、反応基をインスリン分泌性ペプチドに連結するために用いることができる化学部分である。連結基は、１つまたは複数のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基など、アルキル基によって置換されたアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基またはアミノ基、シクロアルキル基、多環式基、アリール基、ポリアリール基、置換されたアリール基、複素環基および置換された複素環基を含むことができる。連結基は、ＡＥＡ（（２−アミノ）エトキシ酢酸）または好ましい連結基ＡＥＥＡ（［２−（２−アミノ）エトキシ）］エトキシ酢酸）などのポリエトキシアミノ酸を含むこともできる。]
[0030] 本明細書で用いる場合、「アルブミン」は、その単量体形で、起源の種類によって約６５〜６７キロダルトンの分子量を有する、血漿中で最も豊富なタンパク質を指す。用語「アルブミン」は、「血清アルブミン」と同義的に用いられ、本発明のインスリン分泌性ペプチドと結合体を形成するアルブミンの源を規定するものではない。したがって、本明細書で用いる場合、用語「アルブミン」は、血液または漿液などの天然の源から精製されるアルブミン、または化学的に合成されるアルブミンもしくは組換え技術によって生成されるアルブミンを指すことができる。本明細書で記載されるインスリン分泌性ペプチド結合体のアルブミンの例示的な形を、下のセクション５．５．５．１で提供する。]
[0031] 「インスリン分泌性ペプチド結合体」は、インスリン分泌性ペプチドとアルブミン上の官能基との間で形成される共有結合を通してアルブミンに結合された、インスリン分泌性ペプチドを含む。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドは、それにアルブミンが共有結合される反応基を含むように修飾されている。一部の実施形態では、反応基は、連結基を通してインスリン分泌性ペプチドに連結される。]
[0032] 「安定」製剤には、その中のペプチドまたはペプチド結合体が、保存後にその物理的安定性および／または化学的安定性および／または生物活性を実質的に保持する製剤が含まれる。タンパク質安定性を測定するための様々な分析手法が当技術分野で利用可能で、例えば、Ｌｅｅ， Ｖ．、１９９１年、Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、２４７〜３０１頁（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）およびＪｏｎｅｓ， Ａ．１９９３年、Ａｄｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０巻：２９〜９０頁でレビューされている。安定性は、選択された期間の選択された温度で測定することができる。好ましくは、製剤は、室温（約２５℃）または４０℃で少なくとも１、２、３、４、５または６カ月間安定であり、および／または約２〜８℃で少なくとも１、２、３、４、５または６カ月間安定である。さらに、特定の実施形態では、製剤は好ましくは冷凍（例えば、−７０℃）後に安定である。特定の実施形態では、安定性の基準は以下の通りである：（１）製剤は、視覚分析によって透明のままである；（２）製剤の濃度、ｐＨおよびモル浸透圧は、約±１０％以下の変化である；（３）ＳＥＣ−ＨＰＬＣによって測定した場合、約１０％以下、より好ましくは約５％以下、または最も好ましくは約１％以下の凝集体が形成される；および（４）ＳＤＳ−ＰＡＧＥまたはＲＰ−ＨＰＬＣによって測定した場合、１０％以下、より好ましくは約５％以下、または最も好ましくは１％以下のペプチドまたはペプチド結合体が分解する。]
[0033] 本明細書で用いる場合、「安定剤」は、本明細書で定義される「安定」製剤を達成するものである。]
[0034] ペプチドまたはペプチド結合体は、色および／または清澄度の目視検査により、または紫外線散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィーによって測定した場合に、医薬製剤中でそれが凝集、沈殿および／または変性のいかなる徴候も実質的に示さない場合、「その物理的安定性を保持する」。例えば、ペプチド結合体のペプチドは、医薬製剤でその物理的安定性を保持し、そこでは、ペプチドまたはペプチド結合体の約１０％未満、より好ましくは約５％未満、または最も好ましくは約１％未満が製剤中に凝集体として存在する。]
[0035] ペプチドまたはペプチド結合体は、所与の時間の化学的安定性が、ペプチドが下で定義されるその生物活性を保持するとみなされるようなものである場合、医薬製剤中で「その化学的安定性を保持する」。化学的安定性は、ペプチドの化学的に変化させられた形を検出、定量化することによって評価することができる。化学的変化は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび／またはマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）を用いて評価することができる、サイズ改変（例えばクリッピング）を含むことができる。他の型の化学的変化には、例えば、イオン交換クロマトグラフィーによって評価することができる電荷変化（例えば、脱アミドの結果として起こる）が含まれる。]
[0036] ペプチドまたはペプチド結合体は、医薬製剤中のペプチドがその意図する目的のために生物学的に活性である場合、医薬製剤中で「その生物活性を保持する」。例えば、医薬製剤中のペプチドの生物活性が、その医薬製剤が調製されたときに示された生物活性の少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％（アッセイの誤差の範囲内）である場合、生物活性は保持されている。特定のペプチドの生物活性は、当業者に公知であるそのペプチドの生物活性である。例えば、ＧＬＰ−１の生物活性には、高血糖症の間のインスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、（プロ）インスリン生合成の刺激、胃内容排出および酸分泌の減速、ならびに血糖レベルの低減が含まれるが、これらに限定されない。]
[0037] 本明細書で用いる場合、「緩衝液」は、ｐＨの変化に抵抗して、その酸塩基結合体成分の作用によって溶液のｐＨ値を許容範囲に維持する緩衝溶液を指す。本発明の緩衝液は、約４〜約８、好ましくは約５〜約７、最も好ましくは約５〜約６の範囲のｐＨを有する。一部の実施形態では、緩衝液のｐＨは、約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０である。この範囲にｐＨを調節する緩衝液の例には、酢酸（例えば酢酸ナトリウム）、リン酸（例えばリン酸ナトリウム）、コハク酸（例えばコハク酸ナトリウム）、グルコン酸、ヒスチジン、クエン酸および他の有機酸緩衝液が含まれる。]
[0038] 本明細書で用いる場合、「張性調整剤」は、適当な量では、製剤を等張性にする化合物を指し、その例には、例えば、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、ラクトース、ソルビトール、ショ糖、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、グリシンなどが含まれる。「等張性」は、関心の製剤が、ヒト血液と実質的に同じモル浸透圧濃度を有することを意味する。等張性の製剤は、一般に約２５０〜３５０ｍＯｓｍ、好ましくは約２５０〜約３３０ｍＯｓｍのモル浸透圧濃度を有する。モル浸透圧濃度は、例えば、蒸気圧または氷結タイプの浸透圧計を用いて測ることができる。]
[0039] 本明細書で用いる場合、「界面活性剤」は、溶液に溶解した場合、液体と固体との間の界面張力を低減させる化合物を指し、それは、再構成されるタンパク質の凝集を減少させるため、および／または再構成される製剤中での粒子状物質の形成を減少させるために製剤に加えることができる。本明細書で記載の製剤および方法のために有用な界面活性剤の例には、ポリソルベート（例えばポリソルベート２０もしくは８０）；ポロキサマー（例えばポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８））；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；ナトリウムオクチルグリコシド；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−またはステアリル−スルホベタイン；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−またはステアリル−サルコシン；リノレイル−、ミリスチル−またはセチル−ベタイン；ラウロアミドプロピル−、コカミドプロピル−、リノールアミドプロピル−、ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−またはイソステアラミドプロピル−ベタイン（例えばラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−またはイソステアラミドプロピル−ジメチルアミン；ナトリウムメチルココイル−または二ナトリウムメチルオレイル−タウレート；ならびにＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｐａｔｅｒｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、およびエチレンおよびプロピレングリコールの共重合体などが含まれる。]
[0040] 本明細書で用いる場合、「防腐剤」は、例えば、その中の細菌活動を実質的に低減させ、このように、多回使用製剤の生成を容易にするために製剤に加えることができる化合物を指す。可能な防腐剤の例には、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、グリセロール、キシリトール、レソルシノール、カテコール、２，６−ジメチルシクロヘキサノール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、デキストラン、ポリビニルピロリドン、２−クロロフェノール、塩化ベンゼトニウム、メルチオレート（チメロサール）、安息香酸（プロピルパラベン）ＭＷ１８０．２、安息香酸ＭＷ１２２．１２、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよび塩化セチルピリジニウムが含まれる。]
[0041] 本明細書で用いる場合、「増量剤」は、凍結乾燥混合物に質量を加え、凍結乾燥ケークの物理的構造に寄与する（例えば、開放孔構造を維持する実質的に均一な凍結乾燥ケークの生成を容易にする）ことができる化合物を指す。例示的な増量剤には、マンニトール、グリシン、ポリエチレングリコールおよびキソルビトール（ｘｏｒｂｉｔｏｌ）が含まれる。薬学的に許容されるケークを提供することに加えて、増量剤は一般的に、崩壊温度の変更、凍結融解保護の提供、長期保管時のタンパク質安定性のさらなる強化などの有用な特性も、凍結乾燥組成物に付与する。これらの剤は、張性調整剤の役目を果たすこともできる。]
[0042] 本明細書で用いる場合、「還元糖」は、金属イオンを還元するか、タンパク質のリジンおよび他のアミノ基と共有結合的に反応することができるヘミアセタール基を含むものであり、「非還元糖」は、還元糖のこれらの特性を有しないものである。還元糖の例は、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトースおよびグルコースである。非還元糖には、ショ糖、トレハロース、ソルボース、メレチトースおよびラフィノースが含まれる。好ましくは、本明細書で記載される凍結乾燥医薬製剤は、還元糖の非存在下で、または非還元糖だけの存在下で凍結乾燥される。]
[0043] 本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される担体」は、哺乳動物、好ましくはヒトへの投与に適する、薬学的に許容される物質、組成物または媒体を指す。担体には、体の１つの器官または一部から体の別の器官または一部への対象薬剤の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材が含まれる。各担体は、その製剤の他の成分と適合し、対象に過度に傷害性（例えば、致死的）ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。好ましい一実施形態では、薬学的に許容される担体は、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）またはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＥＡ）などの政府規制機関によって、ヒトへの投与が承認されている。]
[0044] 任意の疾患または障害を「予防すること」またはその「予防」は、疾患または障害を得る危険の低減を指す（すなわち、疾患の臨床症状の少なくとも１つが、その疾患に曝露するかその素因を有する可能性があるが、その疾患の症状をまだ経験しないか示さない対象で起こらないようにすること）。好ましくは、予防は、疾患または障害にまだ罹患していないか、疾患または障害の症状をまだ示していない対象、例えば、まだ糖尿病でないか、まだ糖尿病の症状を示していない対象における、化合物または組成物の使用を指す。]
[0045] 任意の疾患または障害を「治療すること」またはその「治療」は、一実施形態では、対象に存在する疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発達を停止または低減させること）を指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、対象が識別できないであろう少なくとも１つの身体パラメータを改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療することまたは治療」は、身体的に（例えば、識別できる症状の安定化）または生理的に（例えば、身体パラメータの安定化）または両方で、疾患を調節することを指す。]
[0046] 本明細書で用いる場合、治療に関して「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与される場合、その疾患を治療するのに十分であるインスリン分泌性ペプチド結合体の量を意味する。有効量は、とりわけ、用いるインスリン分泌性ペプチド、疾患およびその重症度、ならびに治療対象の年齢、体重その他によって異なってもよい。]
[0047] ５．２医薬製剤
本発明は、インスリン分泌性ペプチド結合体の医薬製剤を提供する。製剤は、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、動脈内もしくは腹腔内経路などの非経口経路を通して、または経口、局所もしくは吸入経路などの他の経路を通した投与に適したものであり得る。]
[0048] 結合体中のインスリン分泌性ペプチドは、当業者に公知である任意のインスリン分泌性ペプチドであってよい。それは、ホルモンインスリンの合成または発現を刺激すること、またはその刺激を引き起こすができる任意のペプチドであってよい。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドは、グルカゴン様ペプチド１、エキセンディン−３およびエキセンディン−４およびそれらの前駆体、誘導体または断片からなる群から選択される。特定の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドは、エキセンディン−４または誘導体である。例示的な誘導体を、下に詳細に記載する。]
[0049] 一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドは、アルブミンに結合される。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドは、血清アルブミンに結合される。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドは、ヒト血清アルブミンに結合される。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドは、組換え体ヒト血清アルブミンに結合される。インスリン分泌性ペプチドおよびインスリン分泌性ペプチド結合体を、下のセクション５．５で詳細に記載する。]
[0050] 遊離のアルブミンは、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２５、２０、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、０．１、０．０５または０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤中に存在できることが企図される。特定の実施形態では、遊離のアルブミンは、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、２５、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、０．１、０．０５または０．０１ｍｇ／ｍｌ未満で存在する。好ましくは、遊離のアルブミンは、約１５ｍｇ／ｍｌ以下で存在し、より好ましくは、遊離のアルブミンは１０ｍｇ／ｍｌ以下、最も好ましくは５ｍｇ／ｍｌ未満で存在する。一部の実施形態では、本明細書で記載される製剤に存在する遊離のアルブミンは、１０ｍｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、本明細書で記載される製剤に存在する遊離のアルブミンは、１ｍｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、本明細書で記載される製剤に存在する遊離のアルブミンは、０．５ｍｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、本明細書で記載される製剤に存在する遊離のアルブミンは、０．１ｍｇ／ｍｌ以下である。一部の実施形態では、本明細書で記載される製剤に存在する遊離のアルブミンは、０．０５ｍｇ／ｍｌ以下である。]
[0051] 本発明の製剤中のインスリン分泌性ペプチド結合体の実際の投薬量レベルは、対象に有毒であることなく、特定の対象、組成物および投与様式のための所望の治療応答を達成するために有効である有効成分の量を得るために、変えることができる。選択される投薬量レベルは、使用される本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、治療持続時間、用いる特定の組成物と併用される他の薬剤、化合物および／または物質、治療対象の年齢、性別、体重、状態、健康状態および既往病歴、ならびに医学分野で周知である類似の因子を含む、様々な薬物動態学的因子に依存する。]
[0052] 特定の実施形態では、本発明による製剤は、それを必要とする対象へのインスリン分泌性ペプチド結合体の皮下投与に適する。一部の実施形態では、約１０００μｇ〜３０００μｇ（例えば、１０２５μｇ、１０５０μｇ、１０７５μｇ、１１００μｇ、１１２５μｇ、１１５０μｇ、１１７５μｇ、１２００μｇ、１２２５μｇ、１２５０μｇ、１２７５μｇ、１３００μｇ、１３２５μｇ、１３５０μｇ、１３７５μｇ、１４００μｇ、１４２５μｇ、１４５０μｇ、１４７５μｇ、１５００μｇ、１５２５μｇ、１５５０μｇ、１５７５μｇ、１６００μｇ、１６２５μｇ、１６５０μｇ、１６７５μｇ、１７００μｇ、１７２５μｇ、１７５０μｇ、１７７５μｇ、１８００μｇ、１８２５μｇ、１８５０μｇ、１８７５μｇ、１９００μｇ、１９２５μｇ、１９５０μｇ、１９７５μｇ、２０００μｇ、２０２５μｇ、２０５０μｇ、２０７５μｇ、２１００μｇ、２１２５μｇ、２１５０μｇ、２１７５μｇ、２２００μｇ、２２２５μｇ、２２５０μｇ、２２７５μｇ、２３００μｇ、２３２５μｇ、２３５０μｇ、２３７５μｇ、２４００μｇ、２４２５μｇ、２４５０μｇ、２４７５μｇ、２５００μｇ、２５２５μｇ、２５５０μｇ、２５７５μｇ、２６００μｇ、２６２５μｇ、２６５０μｇ、２６７５μｇ、２７００μｇ、２７２５μｇ、２７５０μｇ、２７７５μｇ、２８００μｇ、２８２５μｇ、２８５０μｇ、２８７５μｇ、２９００μｇ、２９２５μｇ、２９５０μｇ、または２９７５μｇ）、好ましくは約１０００μｇ〜２７５０μｇ（例えば、１０２５μｇ、１０５０μｇ、１０７５μｇ、１１００μｇ、１１２５μｇ、１１５０μｇ、１１７５μｇ、１２００μｇ、１２２５μｇ、１２５０μｇ、１２７５μｇ、１３００μｇ、１３２５μｇ、１３５０μｇ、１３７５μｇ、１４００μｇ、１４２５μｇ、１４５０μｇ、１４７５μｇ、１５００μｇ、１５２５μｇ、１５５０μｇ、１５７５μｇ、１６００μｇ、１６２５μｇ、１６５０μｇ、１６７５μｇ、１７００μｇ、１７２５μｇ、１７５０μｇ、１７７５μｇ、１８００μｇ、１８２５μｇ、１８５０μｇ、１８７５μｇ、１９００μｇ、１９２５μｇ、１９５０μｇ、１９７５μｇ、２０００μｇ、２０２５μｇ、２０５０μｇ、２０７５μｇ、２１００μｇ、２１２５μｇ、２１５０μｇ、２１７５μｇ、２２００μｇ、２２２５μｇ、２２５０μｇ、２２７５μｇ、２３００μｇ、２３２５μｇ、２３５０μｇ、２３７５μｇ、２４００μｇ、２４２５μｇ、２４５０μｇ、２４７５μｇ、２５００μｇ、２５２５μｇ、２５５０μｇ、２５７５μｇ、２６００μｇ、２６２５μｇ、２６５０μｇ、２６７５μｇ、２７００μｇ、または２７２５μｇ）、より好ましくは約１０００〜２５００μｇ（例えば、１０２５μｇ、１０５０μｇ、１０７５μｇ、１１００μｇ、１１２５μｇ、１１５０μｇ、１１７５μｇ、１２００μｇ、１２２５μｇ、１２５０μｇ、１２７５μｇ、１３００μｇ、１３２５μｇ、１３５０μｇ、１３７５μｇ、１４００μｇ、１４２５μｇ、１４５０μｇ、１４７５μｇ、１５００μｇ、１５２５μｇ、１５５０μｇ、１５７５μｇ、１６００μｇ、１６２５μｇ、１６５０μｇ、１６７５μｇ、１７００μｇ、１７２５μｇ、１７５０μｇ、１７７５μｇ、１８００μｇ、１８２５μｇ、１８５０μｇ、１８７５μｇ、１９００μｇ、１９２５μｇ、１９５０μｇ、１９７５μｇ、２０００μｇ、２０２５μｇ、２０５０μｇ、２０７５μｇ、２１００μｇ、２１２５μｇ、２１５０μｇ、２１７５μｇ、２２００μｇ、２２２５μｇ、２２５０μｇ、２２７５μｇ、２３００μｇ、２３２５μｇ、２３５０μｇ、２３７５μｇ、２４００μｇ、２４２５μｇ、２４５０μｇ、または２４７５μｇ）、最も好ましくは約１０００μｇ〜２０００μｇ（例えば、１０２５μｇ、１０５０μｇ、１０７５μｇ、１１００μｇ、１１２５μｇ、１１５０μｇ、１１７５μｇ、１２００μｇ、１２２５μｇ、１２５０μｇ、１２７５μｇ、１３００μｇ、１３２５μｇ、１３５０μｇ、１３７５μｇ、１４００μｇ、１４２５μｇ、１４５０μｇ、１４７５μｇ、１５００μｇ、１５２５μｇ、１５５０μｇ、１５７５μｇ、１６００μｇ、１６２５μｇ、１６５０μｇ、１６７５μｇ、１７００μｇ、１７２５μｇ、１７５０μｇ、１７７５μｇ、１８００μｇ、１８２５μｇ、１８５０μｇ、１８７５μｇ、１９００μｇ、１９２５μｇ、１９５０μｇ、または１９７５μｇ）のインスリン分泌性ペプチド結合体の量のインスリン分泌性ペプチド結合体１用量を対象に投与する。]
[0053] 一部の実施形態では、特定の対象における、本明細書に記載の疾患または状態を治療するのに有効であり得る、インスリン分泌性ペプチド結合体、例えばインスリン分泌性ペプチド結合体製剤の投薬量は、週毎の投薬計画に従って対象に投与される。したがって、特定の実施形態では、所望の治療応答を達成するために、総１週投薬量のインスリン分泌性ペプチド結合体を数週間にわたって対象に投与することができる。特定の実施形態では、総１週用量がその週の間に単回投与で、すなわち週１回投与され、総１週用量は、１０００μｇまたは１５００μｇの量のインスリン分泌性ペプチド結合体を含む。特定の実施形態では、総１週用量が週１回投与され、上記用量は２０００μｇの量のインスリン分泌性ペプチド結合体を含む。]
[0054] 特定の実施形態では、総１週用量はその週の間に２回投与で、すなわち週２回投与され、各投与が１０００μｇの量のインスリン分泌性ペプチド結合体を含み、総１週用量が合計で２０００μｇに達する。特定の実施形態では、総１週用量が週２回投与され、各投与が１５００μｇの量のインスリン分泌性ペプチド結合体を含み、総１週用量が合計で３０００μｇに達する。特定の実施形態では、総１週用量が週２回投与され、各投与が１６００μｇの量のインスリン分泌性ペプチド結合体を含み、総１週用量が合計で３２００μｇに達する。特定の実施形態では、総１週用量が週２回投与され、各投与が１７００μｇの量のインスリン分泌性ペプチド結合体を含み、総１週用量が合計で３４００μｇに達する。特定の実施形態では、総１週用量が週２回投与され、最初の投与が１５００μｇの量のインスリン分泌性ペプチド結合体を含み、２回目の投与が２０００μｇの量のインスリン分泌性ペプチドを含み、総１週用量が合計で３５００μｇに達する。特定の実施形態では、総１週用量が週２回投与され、各投与が１７５０μｇの量のインスリン分泌性ペプチド結合体を含み、総１週用量が合計で３５００μｇに達する。特定の実施形態では、総１週用量が週２回投与され、各投与が１８００μｇの量のインスリン分泌性ペプチド結合体を含み、総１週用量が合計で３６００μｇに達する。特定の実施形態では、総１週用量が週２回投与され、各投与が１９００μｇの量のインスリン分泌性ペプチド結合体を含み、総１週用量が合計で３８００μｇに達する。特定の実施形態では、総１週用量が週２回投与され、各投与が２０００μｇの量のインスリン分泌性ペプチド結合体を含み、総１週用量が合計で４０００μｇに達する。]
[0055] 他の実施形態では、インスリン分泌性ペプチド結合体、例えばインスリン分泌性ペプチド結合体製剤は、８、９、１０、１１、１２または１３日毎に１回投与することができる。他の実施形態では、インスリン分泌性ペプチド結合体、例えばインスリン分泌性ペプチド結合体製剤は、３、４、５、６、７または８日の期間毎に２回投与することができる。他の実施形態では、インスリン分泌性ペプチド結合体、例えばインスリン分泌性ペプチド結合体製剤は、９、１０、１１、１２、１３または１４日の期間毎に２回投与することができる。]
[0056] 一部の実施形態では、製剤中のインスリン分泌性ペプチド結合体（遊離のアルブミンを含まない）の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約７５ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌまたは約１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、製剤中のインスリン分泌性ペプチド結合体の濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌまたは約５００ｍｇ／ｍｌよりも高い。一部の実施形態では、製剤中のインスリン分泌性ペプチド結合体の濃度は、約１００ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌまたは約０．１ｍｇ／ｍｌよりも低い。好ましい実施形態では、製剤中のインスリン分泌性ペプチド結合体の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約４０ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌまたは約１〜約１５ｍｇ／ｍｌである。特に好ましい実施形態では、製剤中のインスリン分泌性ペプチド結合体の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌである。他の特に好ましい実施形態では、製剤中のインスリン分泌性ペプチド結合体の濃度は、約２．５ｍｇ／ｍｌである。他の特に好ましい実施形態では、製剤中のインスリン分泌性ペプチド結合体の濃度は、約５ｍｇ／ｍｌである。他の特に好ましい実施形態では、製剤中のインスリン分泌性ペプチド結合体の濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌである。]
[0057] 特定の実施形態では、本明細書の製剤は、単独療法として投与することができる。言い換えると、本明細書の製剤は、本明細書で提供される１つまたは複数の状態を治療するための活性剤の単独投与として提供することができる。]
[0058] 本明細書の製剤は、治療される特定の適応症のために有用な１つまたは複数の第二の治療薬、好ましくは製剤のインスリン分泌性ペプチド結合体に悪影響を与えない相補活性を有するものと併用投与すること、またはそれらを含むこともできる。特定の実施形態では、そのような第二の治療薬は、インスリン分泌性ペプチド結合体と一緒に、意図する目的に有効である量で存在することができる。特定の実施形態では、第二の治療薬は、抗糖尿病薬、例えば経口抗糖尿病薬、例えばビグアナイド、例えばメトホルミンである。]
[0059] 医薬製剤は、生理的に適するｐＨを維持する緩衝剤を含むことができる。さらに、緩衝剤は、製剤の等張性および化学的安定性を高める役目を果たすことができる。一部の実施形態では、製剤は約３．０〜８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約４．０〜８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約４．０〜６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約６．０〜８．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約６．０〜９．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約５．０〜７．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約４．５〜６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約５．０〜６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、製剤は約５．１〜６．０、約５．２〜６．０、約５．３〜６．０、約５．４〜６．０、約５．５〜６．０、約５．６〜６．０、約５．７〜６．０または約５．８〜６．０のｐＨを有する。一部の実施形態では、前記製剤は約３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９または９．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は約５．０のｐＨを有する。別の特定の実施形態では、製剤は約７．０のｐＨを有する。ｐＨは、必要に応じて、当技術分野で公知である技術によって調節することができる。例えば、ｐＨを所望のレベルに調節するために、必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウムを加えることができる。]
[0060] 本発明の製剤で有用な緩衝剤には、酢酸、リン酸、コハク酸、ヒスチジン、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、ジエタノールアミン、クエン酸、他の有機酸およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。製剤は、ナトリウムまたはカルシウムなどの、適すると考えられる任意の対イオンをさらに含むことができる。好ましい実施形態では、緩衝剤は酢酸緩衝剤（酢酸ナトリウム緩衝剤など）である。別の好ましい実施形態では、緩衝剤はリン酸緩衝剤（リン酸ナトリウム緩衝剤など）である。]
[0061] 緩衝剤は、適するｐＨを維持するのに十分な量で存在する。一部の実施形態では、緩衝剤は、約０．１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約５０ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約３０ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約２５ｍＭ、約０．１ｍＭ〜約２０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約１５ｍＭで製剤中に存在する。特定の実施形態では、緩衝剤は、約５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭまたは１５ｍＭである。一部の実施形態では、緩衝剤は、約１０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝剤またはリン酸ナトリウム緩衝剤である。]
[0062] 製剤は、製剤の等張性の維持に寄与する、張性調整剤を含むことができる。一部の実施形態では、製剤は等張性であり、すなわち、製剤は、血漿と同じかほぼ同じ浸透圧を有する。等張性の製剤は、一般に約２５０〜３５０ｍＯｓｍ、好ましくは約２５０〜約３３０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。一部の実施形態では、製剤は高張性である。一部の実施形態では、製剤は低張性である。]
[0063] 張性調整剤は、当業者にとって明らかな任意の張性調整剤、例えば塩、糖、糖アルコール、ポリオールまたはアミノ酸であってよい。例示的な張性調整剤には、それらに限定されないが、塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウム、糖またはポリオール、例えばラクトース、ソルビトール、ショ糖、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、グリシンおよびそれらの組合せが含まれる。一部の好ましい実施形態では、張性調整剤は塩化ナトリウムである。他の好ましい実施形態では、張性調整剤はソルビトールである。特定の実施形態では、組み合わせた張性調整剤は、上に述べたように等張性である総モル浸透圧濃度を与える。]
[0064] 製剤が凍結乾燥製剤である場合、張性調整剤として塩または非還元糖が好ましい。「非還元糖」は、金属イオンを還元すること、またはタンパク質中のリジンおよび他のアミノ基と共有結合的に反応することができるヘミアセタール基を含まないものである。非還元糖には、ショ糖、トレハロース、ソルボース、メレチトースおよびラフィノースが含まれる。非還元糖は、凍結乾燥および以降の保存後のペプチドの化学的および／または物理的不安定性を防止または低減することができる。]
[0065] 張性調整剤は、製剤の所望の張性を維持する量で、製剤中に存在する。一部の実施形態では、張性調整剤は、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）、約０．５％〜約２０％（ｗ／ｖ）、約１％〜約１０％（ｗ／ｖ）または約４％〜約６％（ｗ／ｖ）で存在する。一部の実施形態では、張性調整剤は、約５％（ｗ／ｖ）で存在する。一部の実施形態では、張性調整剤は、少なくとも１ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態では、張性調整剤は、約１ｍＭ〜約２００ｍＭ、約１０ｍＭ〜約１５０ｍＭまたは約５０ｍＭ〜約１００ｍＭで存在する。一部の好ましい実施形態では、製剤は約１３５ｍＭ塩化ナトリウムを含む。他の好ましい実施形態では、製剤は約１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含む。他の好ましい実施形態では、製剤は約５％ソルビトール（ｗ／ｖ）を含む。]
[0066] 製剤は、貯蔵温度の変動の間、結合体を安定させて、分解生成物、ペプチド分解物および凝集を最小にするために、安定剤を含むこともできる。本発明の製剤で有用な安定剤には、オクタン酸ナトリウム、Ｎａ−Ｎ−アセチルトリプトファン、Ｈ−グルタミン酸、アルギニン、窒素およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、安定剤はオクタン酸ナトリウムである。]
[0067] 特定の実施形態では、安定剤は、約０．１ｍＭ〜３０ｍＭ、約０．５ｍＭ〜２０ｍＭ、約１ｍＭ〜約１５ｍＭまたは約５ｍＭ〜約１０ｍＭで製剤中に存在する。特定の実施形態では、安定剤は、約１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭまたは２０ｍＭで製剤中に存在する。好ましい実施形態では、安定剤は、約５ｍＭのオクタン酸ナトリウムである。]
[0068] 製剤は、界面活性剤を含むこともできる。界面活性剤は、溶液に溶解した場合、液体と固体との間の界面張力を低減させる化合物であり、再構成されるタンパク質の凝集を減少させるため、および／または再構成される製剤中での粒子状物質の形成を減少させるために製剤に加えることができる。例示的な界面活性剤には、ポリソルベート（例えばポリソルベート２０または８０）；ポロキサマー（例えばポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８））；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；ナトリウムオクチルグリコシド；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−またはステアリル−スルホベタイン；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−またはステアリル−サルコシン；リノレイル−、ミリスチル−またはセチル−ベタイン；ラウラミドプロピル−、コカミドプロピル−、リノールアミドプロピル−、ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−またはイソステアラミドプロピル−ベタイン（例えばラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−またはイソステアラミドプロピル−ジメチルアミン；ナトリウムメチルココイル−または二ナトリウムメチルオレイル−タウレート；およびＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｐａｔｅｒｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、ならびにエチレンおよびプロピレングリコールの共重合体などが含まれる。]
[0069] 界面活性剤の量は、それが、製剤化されたペプチドもしくはペプチド結合体の凝集を減少させ、および／または製剤中の粒子状物質の形成を最小にし、および／または吸着を減少させるようなものである。例えば、界面活性剤は、約０．００１〜１％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在することができる。一部の実施形態では、製剤は、ポロキサマーである界面活性剤を含む。一部の実施形態では、製剤はプルロニックＦ６８を含む。特定の実施形態では、製剤は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のプルロニックＦ６８、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）のプルロニックＦ６８を含む。]
[0070] 特定の実施形態では、製剤は、上で特定された剤（すなわち、インスリン分泌性ペプチド結合体、緩衝剤、張性調整剤および界面活性剤）を含み、ベンジルアルコール、フェノール、ｍ−クレゾール、クロロブタノールおよび塩化ベンゼトニウムなどの１つまたは複数の防腐剤を含有しない。他の実施形態では、特に製剤が多回使用製剤である場合は、防腐剤が製剤に含まれてもよい。例示的な防腐剤には、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、グリセロール、キシリトール、レソルシノール、カテコール、２，６−ジメチルシクロヘキサノール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、デキストラン、ポリビニルピロリドン、２−クロロフェノール、塩化ベンゼトニウム、メルチオレート（チメロサール）、安息香酸（プロピルパラベン）ＭＷ１８０．２、安息香酸ＭＷ１２２．１２、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよび塩化セチルピリジニウムが含まれるが、これらに限定されない。これらの防腐剤のいずれかを、本開示製剤中で唯一の防腐剤として、または互いと組み合わせて用いることができる。]
[0071] 好ましい実施形態では、製剤の緩衝剤および他の成分と適合する（すなわち、溶液は澄明である）防腐剤が用いられる。緩衝剤が酢酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウムである場合、適合する防腐剤には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、レソルシノール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、メルチオレート（チメロサール）、塩化ベンザルコニウム、安息香酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウムが含まれる。]
[0072] 製剤で用いられる防腐剤の濃度は、当業者の判断に従って決定することができる。一部の実施形態では、約０．００５〜１０％（ｗ／ｖ）、約０．１〜１．０％（ｗ／ｖ）または約０．３〜０．７％（ｗ／ｖ）の防腐剤が製剤中に存在する。一部の実施形態では、約０．００５、０．１、０．３、０．５、０．７または１．０％（ｗ／ｖ）の防腐剤が製剤中に存在する。]
[0073] 開放孔構造を維持する実質的に均一な凍結乾燥ケークの生成を容易にするために、増量剤が凍結乾燥製剤に含まれてもよい。例示的な増量剤には、マンニトール、グリシン、ポリエチレングリコールおよびキソルビトールが含まれる。増量剤は、張性調整剤の役目も果たすことができる。]
[0074] １つまたは複数の他の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１９版、Ｇｅｎａｒｒｏ， Ａ．編（１９９５年）に記載されるものなどが製剤に含まれてもよいが、それらは、製剤の所望の特性にあまり悪影響を与えないものとする。本発明の製剤の追加の構成成分には、水、例えば注射用蒸留水、植物油、メチルセルロースなどの増粘剤、抗吸着剤、湿潤剤、アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）、ポリエステルなどの生物分解性ポリマー、および／またはナトリウムなどの塩形成対イオンなどが含まれてもよい。許容される担体、賦形剤または安定剤は、それらが使用される投薬量および濃度で対象に無毒であるような量で存在する。]
[0075] 本発明による最適な製剤は、製剤が保存される時間、製剤が保存および使用される条件、製剤を投与することができる特定の対象集団などの因子によって変動し得る。]
[0076] 特定の実施形態では、本明細書で記載される製剤は、単回または複数回投与のための、バイアル、ボトル、チューブ、注射器または他の容器に入れることができる。そのような容器は、ガラスまたはポリマー材、例えばポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニルまたはポリオレフィンなどで作製することができる。一部の実施形態では、単一用量を引き抜き、次に針を抜いた後に再密封するために、容器は、針で貫通することができるゴム栓などのシールまたは他の密閉システムを含むことができる。当技術分野で公知である注射液、凍結乾燥製剤、再構成された凍結乾燥製剤、または再構成可能な注射用粉末のためのそのような全ての容器は、本開示製剤および方法で使用することが企図される。特定の実施形態では、容器は単一用量または複数用量を含むペンタイプの送達装置である。そのようなペンタイプの送達装置は恒久的なもの、例えば、単一用量または複数用量を含む使い捨て式カートリッジを収納する恒久的なペンでよく、または全体の装置が使い捨て式のもの、例えば、単一用量または複数用量を含む使い捨て式ペンでよい。ペンタイプの送達装置が複数用量を含む特定の実施形態では、用量を予めセットすること、すなわち固定することができる。他の実施形態では、用量は可変的な用量でよく、すなわち、使用者がダイヤルインすることができる。一部の実施形態では、ペンタイプの送達装置は、使い捨て式針の取付けを容易にする、ルアーロック、ルアーコーンまたは他の針取付けコネクタを含む。他の実施形態では、ペンタイプ送達装置は、ステーキドニードル（ｓｔａｋｅｄ ｎｅｅｄｌｅ）、すなわち恒久針を含む。別の特定の実施形態では、容器は注射器である。一部の実施形態では、注射器は、使い捨て式針の取付けを容易にする、ルアーロック、ルアーコーンまたは他の針取付けコネクタを含む。他の実施形態では、注射器は、ステーキドニードル、すなわち恒久針を含む。一部の実施形態では、注射器は、単一用量または複数用量を予備充填される。]
[0077] 本明細書で提供される製剤は、様々な投薬量のために、様々なバイアルサイズに様々な濃度で製剤化することができる。例えば、投薬量は、０．２５、０．５、１または２ｍｌのバイアル、または任意の他のサイズのバイアルもしくは当業者に公知である他の容器内に製剤化することができる。]
[0078] インビボ投与のために用いられる製剤は、無菌でなければならない。これは、製剤の調製の前かその後の、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。あるいは、全体の製剤の無菌性は、タンパク質を除く成分を、例えば約１２０℃で約３０分間加圧滅菌することによって達成することができる。]
[0079] 特定の実施形態では、本発明は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度のエキセンディン−４またはその誘導体へのアルブミンの結合体、緩衝剤、張性調整剤、安定剤、界面活性剤、および任意選択で防腐剤を含む医薬製剤であって、約４〜約８のｐＨを有する製剤を提供する。]
[0080] 特定の実施形態では、医薬製剤は、アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドは、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；少なくとも１ｍＭの濃度である張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含むか、あるいはそれらからなり、前記製剤は、約４〜約８のｐＨを有する。]
[0081] 特定の実施形態では、エキセンディン−４アルブミン結合体は、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノ上の［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含む。そのような結合体は、アルブミンのシステイン３４チオールにリンカーを共有結合させることによって形成することができる。一部の実施形態では、エキセンディン−４アルブミン結合体は、約１０ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度である。一部の実施形態では、緩衝剤は、ｐＨが約５．０〜６．０の酢酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウム緩衝剤またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、張性調整剤は塩化ナトリウムまたはソルビトールである。一部の実施形態では、安定剤はオクタン酸ナトリウムである。一部の実施形態では、界面活性剤はプルロニックＦ６８である。]
[0082] 特定の実施形態では、医薬製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ６．５〜７．５の５〜３０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ６．５〜７．５の５〜３０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有する１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体を含むか、またはそれからなり、前記製剤は、約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、製剤は、１３５ｍＭ塩化ナトリウム、１．６ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１５ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体を含むか、またはそれからなる。]
[0083] 好ましい実施形態では、医薬製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含むｐＨ６．５〜７．５の５〜３０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含むか、またはそれからなる。]
[0084] 特定の実施形態では、製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ６．５〜７．５の５〜３０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有する１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含むか、またはそれからなり、前記製剤は、約５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウム、１〜１０ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１〜３０ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、製剤は、１３５ｍＭ塩化ナトリウム、１．６ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１５ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含有するｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含むか、またはそれからなる。]
[0085] 特定の実施形態では、製剤は、１３５ｍＭ塩化ナトリウム、１．６ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１５ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含むｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体からなる。特定の実施形態では、製剤は、１３５ｍＭ塩化ナトリウム、１．６ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１５ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含むｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４またはその誘導体とのアルブミンの結合体からなる。特定の実施形態では、製剤は、１３５ｍＭ塩化ナトリウム、１．６ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１５ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含むｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体からなる。特定の実施形態では、製剤は、１３５ｍＭ塩化ナトリウム、１．６ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび１５ｍｇ／Ｌポリソルベート８０を含むｐＨ７．０の１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体からなる。]
[0086] 特定の実施形態では、医薬製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、ｐＨ４．５〜５．５の５〜３０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、ｐＨ４．５〜５．５の５〜３０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体を含むか、またはそれからなり、前記製剤は、約４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４または５．５のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、ｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび０．１％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８（すなわちポロキサマー１８８）を含有するｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体を含むか、またはそれからなる。]
[0087] 好ましい実施形態では、医薬製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、ｐＨ４．５〜５．５の５〜３０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、ｐＨ４．５〜５．５の５〜３０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含むか、またはそれからなり、前記製剤は、約４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４または５．５のｐＨを有する。特定の実施形態では、製剤は、１〜１５ｍＭオクタン酸ナトリウム、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８、および１００〜２００ｍＭ塩化ナトリウムまたは２〜８％（ｗ／ｖ）ソルビトールのいずれかを含有する、ｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび０．１％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８（すなわちポロキサマー１８８）を含有するｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含むか、またはそれからなる。]
[0088] 特定の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび０．１％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８（すなわちポロキサマー１８８）を含有するｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌのインスリン分泌性ペプチド結合体からなる。特定の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび０．１％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８（すなわちポロキサマー１８８）を含有するｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４またはその誘導体とのアルブミンの結合体からなる。特定の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび０．１％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８（すなわちポロキサマー１８８）を含有するｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体からなる。特定の実施形態では、製剤は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび０．１％（ｗ／ｖ）プルロニックＦ６８（すなわちポロキサマー１８８）を含有するｐＨ５．０の１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中の１０ｍｇ／ｍｌのエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体からなる。]
[0089] 本明細書で提供される医薬製剤は、当業者が有用であると考える任意の形であってよい。例えば、それらは、液状のもしくは凍結乾燥された製剤、単位用量剤形または多回使用剤形、およびそれらの組合せの形であってよい。したがって、製剤には、液体単位用量剤形、液体多回使用剤形、凍結乾燥単位用量剤形および凍結乾燥多回使用剤形が含まれる。]
[0090] 一部の実施形態では、製剤は液体製剤である。他の実施形態では、製剤は凍結乾燥製剤である。凍結乾燥は、関心のペプチド調製物から水を除去する役目を果たす、タンパク質を保存するために通常使用される技術である。凍結乾燥過程で安定性を高めるため、および／または保存後の凍結乾燥生成物の安定性を向上させるために、前凍結乾燥製剤に賦形剤を含有させることができる。Ｐｉｋａｌ， Ｍ．１９９０年、Ｂｉｏｐｈａｒｍ．３巻（９号）：２６〜３０頁およびＡｒａｋａｗａら１９９１年、Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．８巻（３号）：２８５〜２９１頁を参照。]
[0091] 凍結乾燥製剤は、当業者の判断に従って再構成することができる。好ましい実施形態では、例えば注射用蒸留水で再構成されると、本明細書で記載の液体製剤の１つをもたらす凍結乾燥製剤が提供される。本発明は、インスリン分泌性ペプチド結合体の凍結乾燥製剤を再構成する方法であって、凍結乾燥製剤を提供することと、凍結乾燥製剤を再構成して、本明細書で記載のインスリン分泌性ペプチド結合体製剤を形成することとを含む方法も提供する。]
[0092] 所望の段階、一般的にペプチドを対象に投与する時間に、再構成される製剤中のタンパク質濃度が少なくとも１、２、３、４、５、１０、２０、３０、４０、５０ｍｇ／ｍｌであるように、凍結乾燥製剤を希釈剤で再構成することができる。一部の実施形態では、再構成される製剤中のタンパク質濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌである。特定の実施形態では、再構成される製剤中のタンパク質濃度が約４５〜５５ｍｇ／ｍｌであるように、凍結乾燥製剤を希釈剤で再構成することができる。好ましい実施形態では、再構成される製剤中のタンパク質濃度が約５０ｍｇ／ｍｌであるように、凍結乾燥製剤を希釈剤で再構成することができる。希釈剤は、当業者が適すると考える任意の希釈剤、例えば注射用蒸留水などであってよい。]
[0093] 本明細書で提供される医薬製剤には、単位用量剤形および多回使用剤形の両方が含まれる。一部の実施形態では、製剤は単位用量剤形である。「単位用量剤形」は、対象への単一投与を目的とする量での、パッケージ形態の医薬製剤を指す。一部の実施形態では、製剤は単位用量剤形である。特定の実施形態では、単位投薬量は、約０．０１〜１００ｍｇ、０．１〜５０ｍｇ、１〜１０ｍｇまたは１〜５ｍｇのインスリン分泌性ペプチド結合体を含む。特定の実施形態では、単位投薬量は、約１、２、３、４、５、７．５、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００ｍｇのインスリン分泌性ペプチド結合体を含む。そのような単位投薬量は、当業者に公知である技術によって調製することができる。]
[0094] 一部の実施形態では、製剤は多回使用剤形である。多回使用製剤は、対象のために使いやすさを高め、バイアル内容物の完全な使用を可能にすることによって廃棄物を減少させ、かなりの製造コスト引き下げをもたらすことができる。多回使用医薬製剤は、いろいろなときに製剤の一部を抜き取ることを可能にする多回用量容器、例えば、バイアル、アンプル、その他に含まれてもよい。上で詳述のように、多回使用製剤に、製剤中の緩衝剤に適合する１つまたは複数の防腐剤が存在してもよい。]
[0095] 好ましくは、本発明の製剤は、安定である。一部の実施形態では、製剤は、約４℃の温度で少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６カ月または３６カ月を超えて安定である。他の実施形態では、製剤は、約２５℃の温度で少なくとも約１、２もしくは３週間、または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６カ月または３６カ月を超えて安定である。他の実施形態では、製剤は、約４０℃の温度で少なくとも約１、２もしくは３週間、または少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６カ月または３６カ月を超えて安定である。]
[0096] ５．２．１医薬製剤の調製
本明細書で提供される製剤は、当業者にとって明らかな任意の技術によって調製することができる。特定の実施形態では、製剤は、製剤の調製に適する条件下でインスリン分泌性ペプチド結合体を製剤の他の成分と接触させることによって調製することができる。例えば、インスリン分泌性ペプチド結合体は、当業者にとって明らかな任意の技術によって、他の成分と混合すること、他の成分で透析すること、他の成分でダイアフィルターすること、または他の成分と接触させることができる。インスリン分泌性ペプチド結合体は、当業者にとって明らかな任意の技術によって調製することができる。例示的な技術を、本明細書に記載する。インスリン分泌性ペプチド結合体は、当業者によって適すると考えられる任意の方法によって精製することができる。例示的な方法を、本明細書に記載する。]
[0097] 本発明の製剤のインスリン分泌性ペプチド結合体は、所望の製剤組成での製剤に先立ち、当技術分野で公知である任意の精製法によって精製することができる。一部の実施形態では、結合体は、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）によって精製される。ＨＩＣは、当業者に公知である任意のＨＩＣ技術であってよい。特定の実施形態では、結合体は、２つのＨＩＣ精製、例えば連続する２つのＨＩＣ精製によって精製することができる。]
[0098] 一実施形態では、第一の精製段階は、インスリン分泌性ペプチド結合体を、フェニルセファロース、すなわち、フェニル基に共有結合しているビーズ形成アガロースゲル濾過マトリックスと接触させることを含む。特定の実施形態では、この段階は、非結合インスリン分泌性ペプチドを、遊離型であるか結合型であるかに関係なくアルブミン種から分離する。特定の実施形態では、フェニルセファロースは、５ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび５ｍＭ硫酸アンモニウムを含むｐＨ６．０のリン酸緩衝液で平衡させる。これらの条件下では、非結合化合物はフェニルセファロースに結合することができるが、結合体はフェニルセファロースを貫流することができる。次に、結合体は、さらなる精製のための貫流分画として、収集することができる。]
[0099] 特定の実施形態では、結合体の精製は、第二のＨＩＣ段階をさらに含み、そこでは、フェニルセファロース貫流物を、ブチルセファロース、すなわち、ブチル基に共有結合しているビーズ形成アガロースゲル濾過マトリックスと接触させ、結合体を非結合アルブミン、二量体非結合アルブミンおよび残留非結合化合物からさらに精製する。特定の実施形態では、ブチルセファロースは、５ｍＭオクタン酸ナトリウムおよび７５０ｍＭ硫酸アンモニウムを含むｐＨ６．０前後の緩衝液で平衡させる。次に、ブチルセファロースを、上記の第一の精製段階のフェニルセファロース貫流物と接触させる。特定の実施形態では、結合体の溶出は、直線的または段階的に低減する塩こう配、またはそれらの組合せを用いて達成することができ、そこでは、非結合アルブミンは、約７５０ｍＭ硫酸アンモニウムで溶出され、二量体非結合アルブミンは約５５０ｍＭ硫酸アンモニウムで溶出され、化合物−アルブミン結合体（所望の種）は約１００ｍＭ硫酸アンモニウムで溶出され、非結合化合物および他の種は水またはその同等物で溶出することができる。これらの種には、例えば、二量体、三量体、もしくは重合体のアルブミン結合体、または１：１を超える化合物対アルブミンの化学量を含むアルブミン結合体生成物が含まれてもよい。]
[0100] 特定の実施形態では、結合体の精製は、ＨＩＣの後に結合体を洗浄して限外濾過によって濃縮することをさらに含む。一部の実施形態では、滅菌水、生理食塩水または緩衝液を用いて、精製結合体から硫酸アンモニウムおよび緩衝液成分を除去することができる。]
[0101] 他の実施形態では、インスリン分泌性ペプチド結合体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２００６年１２月２２日に出願された「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｅｆｏｒｍｅｄ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｏｆ Ａｌｂｕｍｉｎ ａｎｄ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ」という名称の米国特許出願第１１／６４５，２９７号（公開番号第２００７／０２６９８６３号）に記載の精製方法によって精製することができる。]
[0102] 特定の実施形態では、インスリン分泌性ペプチド結合体の精製の後に、当業者に明らかな任意の技術によって、結合体を所望の製剤組成物、例えば本発明の製剤に再製剤化することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１６版、Ｏｓｏｌ， Ａ．編（１９８０年）を参照。例えば、液体製剤は、容器内で成分を混合し、水または緩衝液を所望の容量および濃度まで加えることによって調製することができる。他の例示的な技術には、透析、限外濾過、ダイアフィルトレーション、サイズ排除クロマトグラフィーなどが含まれる。一般に、結合体は、本明細書で提供される製剤を与える条件の下で、製剤成分と接触させることができる。]
[0103] 特定の実施形態では、精製インスリン分泌性ペプチド結合体の再製剤化は、上記の第二のＨＩＣ精製段階、すなわちブチルセファロースクロマトグラフィーから溶出するインスリン分泌性ペプチド結合体を含む分画を適する容器にプールすることを含む。次に、プールされた物質を、当技術分野で公知である任意の濃縮方法を用いて濃縮することができる。特定の実施形態では、プールされた物質は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇ／ｍｌ、または１００ｍｇ／ｍｌを超えるタンパク質濃度が達成されるまで、限外濾過膜およびポンピング系を用いて濃縮することができる。特定の実施形態では、プールされた物質は、約７０ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度に濃縮される。次に、濃縮生成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０容または１０容を超える水に対してダイアフィルターすることができ、そこでは、インスリン分泌性ペプチド結合体を含む溶液の容量は、一定に保たれる。特定の実施形態では、濃縮生成物は、少なくとも１０容の水に対してダイアフィルターされる。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチド結合体を含むダイアフィルターされた溶液は、次に、所望の製剤組成物と接触、すなわち混合させて、インスリン分泌性ペプチド結合体を含む製剤組成物を達成することができる。特定の実施形態では、５×濃度の所望の製剤組成物を調製することができ、また、インスリン分泌性ペプチド結合体を含む４部の溶液を１部の５×製剤溶液と混合させ、本明細書で記載のインスリン分泌性ペプチド結合体製剤を達成することができる。特定の実施形態では、生じた溶液のタンパク質濃度を測定することができ、また、１×製剤緩衝液中の所望濃度のインスリン分泌性ペプチド結合体を達成するために、必要に応じてタンパク質濃度を製剤緩衝液で調節することができる。一部の実施形態では、１×製剤緩衝液中のインスリン分泌性ペプチド結合体の最終濃度は、約１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇ／ｍｌであるか、または１００ｍｇ／ｍｌを超える。特定の実施形態では、１×製剤緩衝液中のインスリン分泌性ペプチド結合体の最終濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌである。別の特定の実施形態では、１×製剤緩衝液中のインスリン分泌性ペプチド結合体の最終濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌである。生成物は、保存のために、当技術分野で公知である任意の方法によって、調製の前にさらに濾過することができる。]
[0104] 代替実施形態では、精製インスリン分泌性ペプチド結合体の再製剤化は、以下の段階を含むことができる。例として、かつ非限定的に、以下を示す。上述のように、第二のＨＩＣ精製段階、すなわちブチルセファロースクロマトグラフィーの後に得られる分画のプール、および約７０ｍｇ／ｍｌへのインスリン分泌性ペプチド結合体の濃縮の後、濃縮生成物は、次に、本発明の所望の製剤組成物を含む少なくとも１０容のダイアフィルトレーション緩衝液に対してダイアフィルターすることができ、そこでは、製剤組成物は、界面活性剤ポロキサマー１８８（プルロニックＦ６８）を含まない。濃縮生成物は、少なくとも１０容のダイアフィルトレーション緩衝液に対してダイアフィルターすることができ、そこでは、インスリン分泌性ペプチド結合体を含む溶液の容量は一定に保たれる。必要に応じて、５×濃度の界面活性剤ポロキサマー１８８を含む「５×ポロキサマー１８８溶液」、例えば０．５％（ｗ／ｖ）ポロキサマー１８８を、上記のダイアフィルトレーション緩衝液で次に調製することができ、およびインスリン分泌性ペプチド結合体を含む４部の溶液を１部の５×ポロキサマー１８８溶液と混合させることができる。生じた溶液のタンパク質濃度を測定することができ、また、１×製剤緩衝液中の約５０ｍｇ／ｍｌ濃度のインスリン分泌性ペプチド結合体を達成するために、必要に応じてタンパク質濃度を製剤緩衝液で調節することができる。生成物は、保存のために、当技術分野で公知である任意の方法によって、調製の前にさらに濾過することができる。]
[0105] 他の実施形態では、凍結乾燥製剤は、ペプチドまたはペプチド結合体を他の成分と接触させ、生じた混合物を凍結乾燥することによって調製することができる。この目的のために、Ｈｕｌｌ５０（商標）（Ｈｕｌｌ、ＵＳＡ）またはＧＴ２０（商標）（Ｌｅｙｂｏｌｄ−Ｈｅｒａｅｕｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）凍結乾燥器など多くの凍結乾燥器が利用可能である。凍結乾燥は、製剤を凍結させ、その後、一次乾燥に適する温度で凍結内容物から氷を昇華させることによって達成することができる。この条件下で、生成物の温度は、共融点または製剤の崩壊温度以下にある。一般的に、一次乾燥のための棚温度は、一般に約５０〜２５０ｍＴｏｒｒの範囲の適する圧力下で、約−３０〜−５℃である（一次乾燥の間、生成物は凍結した状態を保つ）。主に、製剤、試料を保持する容器（例えば、ガラス製バイアル）のサイズおよびタイプ、ならびに液体容量が、乾燥に必要とされる時間を決定し、それは数時間から数日（例えば４０〜６０時間）の範囲であり得る。二次乾燥段階は、主に容器のタイプおよびサイズならびに使用するタンパク質のタイプによって、約０〜４０℃で実施することができる。しかし、特定の実施形態では、二次乾燥段階は必要でないかもしれない。例えば、凍結乾燥の脱水相全体を通しての棚温度は、約−３０〜−５℃であり得る。二次乾燥に必要とされる時間および圧力は、例えば温度および他のパラメータに依存する、適する凍結乾燥ケークを生成するものになる。二次乾燥時間は、生成物中の所望の残留水分レベルによって決定され、一般的に、少なくとも約５時間（例えば１０〜１５時間）がかかる。圧力は、一次乾燥段階で使用されるものと同じでよい。凍結乾燥条件は、製剤およびバイアルサイズによって異なってもよい。]
[0106] ５．２．１．１ 調製製剤の評価
一態様では、本発明はインスリン分泌性ペプチド結合体、例えば、本明細書で提供される方法によって調製および／または製剤化されるエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体の試料を評価して、試料中の１つまたは複数の種のレベルを測定する方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、インスリン分泌性ペプチド結合体、例えば、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体を含む試料中の１つまたは複数の種のレベルの値を判定すること；および値を参照値と比較し、それによって試料を評価することを含む。参照値は、任意の所定の値または値域、例えば、政府機関、例えばＦＤＡ、または別の関係者、例えばインスリン分泌性ペプチド結合体の承認調製物の製造業者、または大要典拠（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ ａｕｔｈｏｒｉｔｙ）、例えばＵＳＰによって設定された値であってよい。]
[0107] 種は、当業者が試料において評価できるであろう任意の種であってよい。例には、インスリン分泌性ペプチド結合体、未結合のアルブミンおよび未結合のインスリン分泌性ペプチド、またはそのような種の任意の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、未結合のインスリン分泌性ペプチドの誘導体は、酸化ペプチド、例えばメチオニン残基で酸化されたもの、脱アミノ化されたペプチド、例えばアスパラギンもしくはグルタミン残基で脱アミノ化されたもの、または酸化および脱アミノ化されたペプチドであってよい。特定の実施形態では、種は、高分子（例えば；アルブミン）との複数のインスリン分泌性ペプチドの結合体、例えば２：１のペプチド対高分子、または３：１のペプチド対高分子、または４：１のペプチド対高分子である。]
[0108] 好ましい実施形態では、種は、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２アルブミン結合体である。]
[0109] 好ましい実施形態では、評価種は、未結合のアルブミンである。好ましい実施形態では、試料中の未結合アルブミンのレベルの値は、１０．０ｍｇ／ｍｌ未満である。]
[0110] 好ましい実施形態では、評価種は、未結合のエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２である。好ましい実施形態では、未結合のエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２のレベルの値は、２５．０μｇ／ｍｌ未満である。]
[0111] 特定の実施形態では、評価種は、２：１の比率でアルブミンに結合している、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２である。]
[0112] 特定の実施形態では、評価種は、３：１の比率でアルブミンに結合している、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２である。]
[0113] 当技術分野で公知である任意の方法を用いて、インスリン分泌性ペプチド結合体を含む試料中の種の値を測定することができる。一部の実施形態では、試料中の未結合の種のレベルは、ゲル電気泳動、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、疎水性相互作用クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、逆相クロマトグラフィー、例えば逆相ＨＰＬＣ、円二色性、融点、モル浸透圧または紫外吸光度、例えば２８０ｎｍの吸光度で測定される。]
[0114] 特定の実施形態では、結合体、未結合のアルブミン、未結合のペプチドおよび／または高分子との複数のインスリン分泌性ペプチドの結合体を検出または定量化するために、疎水性相互作用クロマトグラフィーが有用である。]
[0115] 特定の実施形態では、結合体、未結合のアルブミン、未結合のペプチドおよび／または高分子との複数のインスリン分泌性ペプチドの結合体を検出または定量化するために、ゲル電気泳動が有用である。特定の実施形態では、検出を促進するために、ゲル電気泳動を免疫学的検出、例えばウェスタンブロットまたは酵素結合免疫吸着検定法と組み合わせてもよい。]
[0116] 特定の実施形態では、結合体、未結合のアルブミン、未結合のペプチドおよび／または高分子との複数のインスリン分泌性ペプチドの結合体を検出するために、ＬＣＭＳが有用である。]
[0117] 特定の実施形態では、未結合のペプチドおよび／または未結合のペプチドの誘導体を検出または定量化するために、逆相ＨＰＬＣが有用である。]
[0118] ５．３治療方法
インスリン分泌性ペプチドで治療できる障害または状態を対象で治療する方法も、本明細書で提供される。特定の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドで治療できる障害または状態は、肥満である。特定の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドで治療できる障害または状態は、糖尿病である。理論によって束縛されることを望まないが、ここで提供される医薬製剤は、グルコース依存性、インスリン依存性およびインスリン非依存性機構を通して、高血糖症を正常化すると考えられている。上記医薬製剤は、ＩＩ型糖尿病の治療のための主要な剤として、およびＩ型糖尿病の治療のための補助剤として有用である。特定の実施形態では、インスリン分泌性ペプチドで治療できる障害または状態は、ＩＩ型糖尿病である。一部の実施形態では、本方法は、インスリン分泌性ペプチド結合体、例えば本明細書に記載のインスリン分泌性ペプチド結合体製剤の治療的有効量を、対象に投与する段階を含む。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチド結合体は、エキセンディン−４またはその誘導体とのアルブミンの結合体である。好ましい実施形態では、対象はヒトである。]
[0119] ペプチドの作用が血中グルコース濃度に依存性であるという点で、医薬製剤はＩ型およびＩＩ型両方の糖尿病を有する対象の治療に特に適し、したがって、血糖降下剤の副作用の危険は、現在の治療方法を用いる危険よりも大きく低減される。]
[0120] したがって、特定の態様では、対象でＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、本明細書で記載の製剤をＩＩ型糖尿病を有する対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、製剤は、アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドが天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含み、前記製剤は、約４〜約８のｐＨを有する。特定の実施形態では、上記方法は、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む製剤を、ＩＩ型糖尿病を有する対象に投与することを含み、前記誘導体は、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含む。]
[0121] 本発明の医薬製剤は、肥満対象の治療のために用いることもできる。本発明の医薬製剤は、インスリン分泌性ペプチドで治療可能な任意の障害または疾患を有する対象の治療のために用いることもできる。]
[0122] ５．３．１ 対象
本発明の特定の実施形態では、対象は、動物、例えば哺乳動物、例えばヒト以外の霊長類である。特定の実施形態では、対象はヒトである。対象は、雄または雌の対象であり得る。特定の実施形態では、対象はヒト以外の動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ネコまたはイヌなどである。]
[0123] 特定の実施形態では、対象は、それらに限定されないが、肥満およびＩＩ型糖尿病を含めた、インスリン分泌性ペプチドで治療できる障害または状態の危険がある。一部の実施形態では、対象は肥満の危険がある。一部の実施形態では、対象はＩＩ型糖尿病の危険がある。]
[0124] 一部の実施形態では、対象は健康でない。一部の実施形態では、対象は、それらに限定されないが、肥満またはＩＩ型糖尿病を含めた、インスリン分泌性ペプチドで治療できる状態を有するか患っている。]
[0125] 一部の実施形態では、対象は肥満である。一部の実施形態では、対象はヒトであり、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。一部の実施形態では、対象はヒトであり、３０ｋｇ／ｍ２〜３５ｋｇ／ｍ２の間のＢＭＩを有する。一部の実施形態では、対象はヒトであり、３５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。一部の実施形態では、対象はヒトであり、４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する。一部の実施形態では、対象は、その年齢および身長および／または民族の標準体重の１２０％を超える重さである。]
[0126] 一部の実施形態では、対象はＩＩ型糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象は異常なグルコースレベルを有する。特定の実施形態では、対象は高いグルコースレベルを有する。一部の実施形態では、対象はヒトであり、８ｍｍｏｌ／Ｌ（１３８ｍｇ／ｄｌ）以上の平均全血グルコースレベル、および／または９．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１５４ｍｇ／ｄｌ）以上の平均血漿血グルコースレベルを有する。一部の実施形態では、対象はヒトであり、８ｍｍｏｌ／Ｌ（１３８ｍｇ／ｄｌ）〜１６ｍｍｏｌ／Ｌ（２８１ｍｇ／ｄｌ）の間の平均全血グルコースレベル、および／または９．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１５４ｍｇ／ｄｌ）〜１７ｍｍｏｌ／Ｌ（３１４ｍｇ／ｄｌ）の間の平均血漿血グルコースレベルを有する。一部の実施形態では、対象はヒトであり、１６ｍｍｏｌ／Ｌ（２８１ｍｇ／ｄｌ）を超える平均全血グルコースレベル、および／または１７ｍｍｏｌ／Ｌ（３１４ｍｇ／ｄｌ）を超える平均血漿血グルコースレベルを有する。]
[0127] 一部の実施形態では、対象はヒトであり、６．５％以上のグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを有する。一部の実施形態では、対象はヒトであり、６．５％〜１１％の間のＨｂＡ１ｃレベルを有する。一部の実施形態では、対象はヒトであり、１１％以上のＨｂＡ１ｃレベルを有する。]
[0128] 特定の実施形態では、対象は、インスリン分泌性ペプチド、例えばインスリン分泌性ペプチド結合体で治療できる疾患、障害または状態を有する。例えば、対象はメタボリックシンドロームを有する。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ＰｒｏｇｒａｍのＡｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ（ＡＴＰＩＩＩ）の三次報告書によると、メタボリックシンドロームを有する対象は、以下の基準のうちの３つ以上を有する：（１）男性については１０２ｃｍを超える胴囲、女性については８８ｃｍを超える胴囲；（２）１．７ｍｍｏｌ／ｌを超える血清トリグリセリド；（３）１３０／８５ｍｍＨｇを超える血圧；（４）男性では１．０ｍｍｏｌ／ｌ未満、女性では１．３ｍｍｏｌ／ｌ未満のＨＤＬコレステロール；および（５）６．１ｍｍｏｌ／ｌを超える（５．６ｍｍｏｌ／ｌ超が適用可能なこともある）血清グルコース。世界保健機構（ＷＨＯ）によると、メタボリックシンドロームを有する対象は、糖尿病または空腹時血糖異常（ＩＦＧ）または耐糖能異常（ＩＧＴ）またはインスリン抵抗性（クランプ試験によって評価される）に加えて、以下の基準のうちの少なくとも２つを有する：（１）男性では０．９０、女性では０．８５を超えるＷＨＲ（ｗａｉｓｔ−ｔｏ−ｈｉｐ ｒａｔｉｏ）；（２）１．７ｍｍｏｌ／ｌを超える血清トリグリセリド、または男性では０．９ｍｍｏｌ／ｌ未満、女性では１．０ｍｍｏｌ／ｌ未満のＨＤＬコレステロール；（３）１４０／９０ｍｍＨｇを超える血圧；（４）２０マイクログラム／分を超える尿中アルブミン排泄速度、または３０ｍｇ／ｇを超えるアルブミン：クレアチニン比。したがって、対象がメタボリックシンドロームについてＡＴＰＩＩＩまたはＷＨＯによって定義される基準を満たすならば、対象はメタボリックシンドロームを有する。]
[0129] 一部の実施形態では、対象は前糖尿病（例えば、耐糖能異常（ＩＧＴ）または空腹時血糖異常（ＩＦＧ））を有する。一部の実施形態では、対象は糖尿病、例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象は、高齢発症成人性自己免疫性糖尿病としても公知の、成人性潜伏型自己免疫性糖尿病（「ＬＡＤＡ」）を有する。一部の実施形態では、対象は緩徐発症Ｉ型糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象は１．５型糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象はステロイド糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）治療誘発糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象は、先天性またはＨＩＶ関連のリポジストロフィー（「脂肪再分布症候群」）関連の糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象は神経系障害を有する。一部の実施形態では、対象はインスリン抵抗性を有する。一部の実施形態では、対象は無自覚性低血糖を有する。一部の実施形態では、対象は拘束性肺疾患を有する。一部の実施形態では、対象は、胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性消化不良、または胃腸障害に関連する疼痛、例えばＩＢＳおよび機能性消化不良に関連する疼痛を有する。一部の実施形態では、対象は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎、またはＩＢＤに関連する疼痛を有する。一部の実施形態では、対象は、高血糖症、例えば手術（例えば、主要な外科的措置、例えば冠状動脈バイパス手術）に関連する高血糖症、例えば糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病、またはメタボリックシンドロームを有する対象の手術に関連する高血糖症を有する。一部の実施形態では、対象は冠状動脈心不全（ＣＨＦ）を有する。一部の実施形態では、対象はβ細胞機能障害に関連する障害、β細胞の欠損に関連する障害、またはβ細胞の不十分な数に関連する障害を有する。]
[0130] 一部の実施形態では、対象は肥満である。一部の実施形態では、対象は、肥満であるが、糖尿病でも前糖尿病でもない；肥満であり、糖尿病または前糖尿病である；肥満であるが、メタボリックシンドロームを患っていない；肥満であり、メタボリックシンドロームを患っている；過体重であるが、糖尿病でも前糖尿病でもない；過体重であり、糖尿病または前糖尿病である；過体重であるが、メタボリックシンドロームを患っていない；過体重であり、メタボリックシンドロームを患っている；メタボリックシンドロームを患っているが、糖尿病でも前糖尿病でもない（メタボリックシンドロームの定義に依存する）；メタボリックシンドロームを患っているが、肥満でも過体重でもない。]
[0131] 一部の実施形態では、対象は以下の特性の１つまたは複数を有する：（１）糖尿病または前糖尿病；（２）過体重または肥満；および（３）メタボリックシンドローム。]
[0132] 一部の実施形態では、対象は抗糖尿病薬に未経験である。一部の実施形態では、対象は他の抗糖尿病薬に未経験であるか、経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）に未経験である。他の実施形態では、対象は、１つまたは複数の他の抗糖尿病薬、例えばＯＡＤによってそれ以前に治療されている。他の実施形態では、対象は、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオンまたはそれらの組合せによってそれ以前に治療されている。一部の実施形態では、対象は、ＯＡＤによる活性治療計画によって治療中、すなわち、その治療下にある。一実施形態では、対象は、インスリン分泌性ペプチド結合体の投与の前１週間、２日または１日以内に、ＯＡＤ、例えばメトホルミンを投与されている。具体的な実施形態において、対象は、少なくとも３カ月の間、毎日≧１０００ｍｇメトホルミンの安定用量を投与されている。例示的なＯＡＤを、下に提供する。]
[0133] 特定の実施形態では、対象は、メトホルミンによる活性治療計画によって現在治療中、すなわち、その治療下にある。一実施形態では、対象は、インスリン分泌性ペプチド結合体の投与の前１週間、２日または１日以内に、メトホルミンを投与されている。特定の実施形態において、対象は、少なくとも３カ月の間、毎日≧１０００ｍｇメトホルミンの安定用量を投与されている。]
[0134] 特定の実施形態では、本明細書の製剤は、単独療法として投与することができる。言い換えると、本明細書の製剤は、本明細書で提供される１つまたは複数の状態の治療のための活性剤の、単独投与として提供され得る。]
[0135] ５．３．２抗糖尿病薬による併用療法
本明細書で提供される方法および製剤では、インスリン分泌性ペプチド結合体は、糖尿病、肥満、またはインスリン分泌性ペプチド、例えばインスリン分泌性ペプチド結合体で治療できる障害の治療または予防において、１つまたは複数の第二の治療薬と一緒に、または組み合わせて用いることができる。一部の実施形態では、これらの剤の組合せは、そのような疾患または障害のために、いずれかの単一の治療単独でよりも有効な治療をもたらすことができる。]
[0136] 本明細書で提供される製剤は、当技術分野の医師が適すると考える任意の手段によって、第二の治療薬と組み合わせることができる。例えば、製剤を本明細書で記載のように投与することができ、第二の治療薬は、任意の手段によって、また、その剤に適する任意のスケジュールおよび用量によって投与することができる。投与方法、用量および投薬スケジュールは、当業者の技術の範囲内であり、第二の活性剤についての知識に基づいて決定することができる。特定の実施形態では、用量および投薬スケジュールは、当業者が併用療法のために調節することができる。製剤および第二の剤は、一緒に投与する必要はない。しかし、特定の実施形態では、適する場合、必要に応じて製剤および第二の剤を一緒に投与することができる。特定の実施形態では、製剤は、必要に応じて、インスリン分泌性ペプチドに加えて第二の剤を含むことができる。]
[0137] 本明細書で提供される方法において、１つまたは複数の第二の治療成分または剤を、インスリン分泌性ペプチド結合体と一緒に用いることができる。第二の治療薬には、経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）または肥満防止薬を含めた、抗糖尿病薬が含まれる。]
[0138] ５．３．２．１ＯＡＤ
本明細書で提供される併用療法で使用される例示的なＯＡＤには、それらに限定されないが、スルホニル尿素、例えばトルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ）、アセトヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ）、トラザミド（Ｔｏｌｉｎａｓｅ）、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ）、グリブリド（Ｄｉａｂｅｔａ、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ、Ｇｌｙｎａｓｅ）、グリベンクラミド、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ）またはグリクラジド（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ）；ビグアナイド、例えばメトホルミン、フェンホルミンまたはブホルミン；グリニド、例えばＳｔａｒｌｉｘ（ナテグリニド）、Ｐｒａｎｄｉｎ（レパグリニド）、Ｇｌｕｆａｓｔ（ミチグリニド）；メグリチニド、例えばレパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ）またはナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ）；チアゾリジンジオン、例えばロジグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）またはトログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）；あるいはα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール（Ｇｌｙｓｅｔ）またはアカルボース（Ｐｒｅｃｏｓｅ／Ｇｌｕｃｏｂａｙ）が含まれる。]
[0139] ５．３．２．２ＤＰＰＩＶ阻害剤
一部の実施形態では、本明細書で提供される併用療法で用いられる第二の治療薬は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ ＩＶ阻害剤）である。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶの酵素活性の阻害を示す任意の化合物であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の例は、例えば、（ｉ）Ｄ． Ｊ． Ｄｒｕｃｋｅｒ、２００３年、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｒｕｇｓ、１２巻：８７〜１００頁；（ｉｉ）Ｋ． Ａｕｇｕｓｔｙｎｓら、２００３年、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ、１３巻：４９９〜５１０頁；（ｉｉｉ）Ｃ． Ｆ． Ｄｅａｃｏｎら、２００４年、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ、１３巻：１０９１〜１１０２頁；（ｉｖ）Ａ． Ｅ． Ｗｅｂｅｒ、２００４年、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、４７巻：４１３５〜４１４１頁；（ｖ）Ｊ． Ｊ． Ｈｏｌｓｔ、２００４年、Ｅｘｐ． Ｏｐｉｎ． Ｅｍｅｒｇ． Ｄｒｕｇｓ、９巻：１５５〜１６６頁；（ｖｉ）Ａｕｇｕｓｔｙｎｓら、２００５年、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１５巻（１０号）：１３８７〜１４０７頁；（ｖｉｉ）Ｓｅｂｏｋｏｖａら、２００７年、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７巻：５４７〜５５５頁に記載され、それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。]
[0140] ＤＰＰＩＶ阻害剤が経口的に利用可能であるか、経口的に投与される場合、ＤＰＰ ＩＶ阻害剤は、本明細書に記載されるようにＯＡＤである。言い換えると、ＯＡＤには、本明細書で記載のＤＰＰ ＩＶ阻害剤のいくつかまたは全てが含まれてもよい。]
[0141] ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の具体例には、それらに限定されないが、ジペプチド誘導体またはジペプチド模倣薬、例えばアラニン−ピロリジド、イソロイシン−チアゾリジドおよび偽基質Ｎ−バリルプロリル、Ｏ−ベンゾイルヒドロキシルアミンが含まれ、例えば、米国特許第７，２５３，１７２号、同第７，２４１，７５６号、同第７，２３８，７２４号、同第７，２３８，７２０号、同第７，２３６，６８３号、同第７，２３５，５３８号、同第７，２３０，０７４号、同第７，２３０，００２号、同第７，２２９，９６９号、同第７，２２３，５７３号、同第７，２１７，７１１号、同第７，２０８，４９８号、同第７，２０５，４０９号、同第７，２０５，３２３号、同第７，１９６，２０１号、同第７，１９２，９５２号、同第７，１８９，７２８号、同第７，１８６，８４６号、同第７，１８６，７３１号、同第７，１８３，２９０号、同第７，１８３，２８０号、同第７，１７９，８０９号、同第７，１６９，９２６号、同第７，１６９，８０６号、同第７，１６６，５７９号、同第７，１５７，４９０号、同第７，１４４，８８６号、同第７，１３２，４４３号、同第７，１２５，８７３号、同第７，１２５，８６３号、同第７，１２２，５５５号、同第７，１１５，６５０号、同第７，１０９，１９２号、同第７，１０１，８７１号、同第７，０９８，２３９号、同第７，０８４，１２０号、同第７，０７８，３９７号、同第７，０７８，２８１号、同第７，０７４，７９４号、同第７，０６０，７２２号、同第７，０５３，０５５号、同第７，０３４，０３９号、同第７，０２６，３１６号、同第６，９１１，４６７号、同第６，８９０，８９８号、同第６，８９０，９０５号、同第６，８６９，９４７号、同第６，８６７，２０５号、同第６，８６１，４４０号、同第６，８４４，３１６号、同第６，８４９，６２２号、同第６，８２５，１６９号、同第６，８１２，３５０号、同第６，８０３，３５７号、同第６，８００，６５０号、同第６，７２７，２６１号、同第６，７１６，８４３号、同第６，７１０，０４０号、同第６，７０６，７４２号、同第６，６９９，８７１号、同第６，６４５，９９５号、同第６，６１７，３４０号、同第６，６９９，８７１号、同第６，５７３，２８７号、同第６，４３２，９６９号、同第６，３９５，７６７号、同第６，３８０，３９８号、同第６，３１９，８９３号、同第６，３０３，６６１号、同第６，２４２，４２２号、同第６，２０１，１３２号、同第６，１７２，０８１号、同第６，１６６，０６３号、同第６，１２４，３０５号、同第６，１１０，９４９号、同第６，１０７，３１７号、同第６，１００，２３４号、同第６，０４０，１４５号、同第６，０１１，１５５号、同第５，９３９，５６０号、同第５，４６２，９２８号に記載され、それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。]
[0142] ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のさらなる例は、米国特許出願公開第２００７０１７２５２５号、同第２００７０１８５０６１号、同第２００７０１６７５０号、同第２００７０１４９４５１号、同第２００７０１４２３８３号、同第２００７０１４２４３６号、同第２００７０１２３５７９号、同第２００７０１１２０５９号、同第２００７０１０５８９０号、同第２００７００９８７８１号、同第２００７００９３４９２号、同第２００７００８２９３２号、同第２００７００８２９０８号、同第２００７００７２８１０号、同第２００７００７２８０４号、同第２００７００７２８０３号、同第２００７００６０５４７号、同第２００７００４９６１９号、同第２００７００４９５９６号、同第２００７００２１４７７号、同第２００６０２９３２９７号、同第２００６０２８１７９６号、同第２００６０２８１７２７号、同第２００６０２７６４８７号、同第２００６０２７６４１０号、同第２００６０２７０７２２号、同第２００６０２７０７０１号、同第２００６０２７０６７９号、同第２００６０２６４４５７号、同第２００６０２６４４３３号、同第２００６０２６４４０１号、同第２００６０２６４４００号、同第２００６０２５８６４６号、同第２００６０２５８６２１号、同第２００６０２４７２２６号、同第２００６０２２９２８６号、同第２００６０２１７４２８号、同第２００６０２１１６８２号、同第２００６０２０５７１１号、同第２００６０２０５６７５号、同第２００６０１７３０５６号、同第２００６０１５４８６６号、同第２００６０１４２５８５号、同第２００６０１３５７６７号、同第２００６０１３５５６１号、同第２００６０１３５５１２号、同第２００６０１１６３９３号、同第２００６０１１１３３６号、同第２００６０１１１４２８号、同第２００６００７９５４１号、同第２００６００７４０５８号、同第２００６００７４０８７号、同第２００６００６９１１６号、同第２００６００５８３２３号、同第２００６００５２３８２号、同第２００６００４６９７８号、同第２００６００４０９６３号、同第２００６００３９９７４号、同第２００６００１４９５３号、同第２００６００１４７６４号、同第２００６０００４０７４号、同第２００５００５９７２４号、同第２００５００５９７１６号、同第２００５００４３２９２号、同第２００５００３８０２０号、同第２００５００３２８０４号、同第２００５０２７２７６５号、同第２００５０２７２６５２号、同第２００５０２６１２７１号、同第２００５０２６０７３２号、同第２００５０２６０７１２号、同第２００５０２４５５３８号、同第２００５０２３４２３５号、同第２００５０２３３９７８号、同第２００５０２３４１０８号、同第２００５０２２２２４２号、同第２００５０２２２２２２号、同第２００５０２２２１４０号、同第２００５０２１５７８４号、同第２００５０２１５６０３号、同第２００５０２０９２４９号、同第２００５０２０９１５９号、同第２００５０２０３０９５号、同第２００５０２０３０３１号、同第２００５０２０３０２７号、同第２００５０１９２３２４号、同第２００５０１８７２２７号、同第２００５０１７６７７１号、同第２００５０１７１０９３号、同第２００５０１６４９８９号、同第２００５０１４３３７７号、同第２００５０１４３４０５号、同第２００５０１３７２２４号、同第２００５０１３１０１９号、同第２００５０１３０９８５号、同第２００５０１３０９８１号、同第２００５０１１３３１０号、同第２００５０１０７３９０号、同第２００５０１０７３０９号、同第２００５００９６３４８号、同第２００５００９０５３９号、同第２００５００７５３３０号、同第２００５００７０７１９号、同第２００５００７０７０６号、同第２００５００７０５３５号、同第２００５００７０５３１号、同第２００５００７０５３０号、同第２００５００６５１４８号、同第２００５００６５１４５号、同第２００５００６５１４４号、同第２００５００４３２９９号、同第２００５００４３２９２号、同第２００５００３２８０４号、同第２００５００２６９２１号、同第２００５０００４２０５号、同第２００５０００４１１７号、同第２００５００３２８０４号、同第２００４０２５９９０３号、同第２００４０２５９９０２号、同第２００４０２５９８８３号、同第２００４０２５９８７０号、同第２００４０２５９８４３号、同第２００４０２５４２２６号、同第２００５０２５４１６７号、同第２００４０２４２８９８号、同第２００４０２４２６３６号、同第２００４０２４２５６８号、同第２００４０２４２５６６号、同第２００４０２３６１０２号、同第２００４０２３５７５２号、同第２００４０２２９９２６号、同第２００４０２２９８４８号、同第２００４０２２９８２０号、同第２００４０２０９８９１号、同第２００４０１８６１５３号、同第２００４０１８０９２５号、同第２００４０１７６４２８号、同第２００４０１７６４０６号、同第２００４０１７１５５５号、同第２００４０１７１８４８号、同第２００４０１６７３４１号、同第２００４０１６７１３３号、同第２００４０１５２７４５号、同第２００４０１４７４３４号、同第２００４０１３８２１５号、同第２００４０１３８２１４号、同第２００４０１２１９６４号、同第２００４０１１６３２８号、同第２００４０１１０８１７号、同第２００４０１０６６５６号、同第２００４０１０６８０２号、同第２００４０１０６６５５号、同第２００４００９７５１０号、同第２００４００８７５８７号、同第２００４００８２５７０号、同第２００４００８２４９７号、同第２００４００７７６４５号、同第２００４００７２８９２号、同第２００４００６３９３５号、同第２００４００３４０１４号、同第２００３０２３２７８８号、同第２００３０２２５１０２号、同第２００３０２１６４５０号、同第２００３０２１６３８２号、同第２００３０１９９５２８号、同第２００３０１９５１８８号、同第２００３０１６６５７８号、同第２００３０１６２８２０号、同第２００３０１４９０７１号、同第２００３０１３４８０２号、同第２００３０１３０２８１号、同第２００３０１３０１９９号、同第２００３０１２５３０４号、同第２００３０１１９７５０号、同第２００３０１１９７３８号、同第２００３０１０５０７７号、同第２００３０１００５６３号、同第２００３００９２６３０号、同第２００３００８７９５０号、同第２００３００７８２４７号、同第２００３００６０４９４号、同第２００２０１９８２４２号、同第２００２０１９８２０５号、同第２００２０１８３３６７号、同第２００２０１６５１６４号、同第２００２０１６１００１号、同第２００２０１１０５６０号、同第２００２０１０３３８４号、同第２００３００９６８５７号、同第２００２００７１８３８号、同第２００２００６５２３９号、同第２００２００６１８３９号、同第２００２００４９１６４号、同第２００２００１９４１１号、同第２００２０００６８９９号、同第２００１００２０００６号に見ることができ、それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。]
[0143] ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のさらに他の例は、国際公開第０７／０５４５７７号、同第０７／０５３８６５号、同第０５／１１６０２９号、同第０５／０８７２３５号、同第０５／０８２３４８号、同第０５／０８２８４９号、同第０５／０７９７９５号、同第０５／０７５４２６号、同第０５／０７２５３０号、同第０５／０６３７５０号、同第０５／０５８８４９号、同第０５／０４９０２２号、同第０５／０４７２９７号、同第０５／０４４１９５号、同第０５／０４２４８８号、同第０５／０４２００３号、同第０５／０４００９５号、同第０５／０３７８２８号、同第０５／０３７７７９号、同第０５／０３４９４０号、同第０５／０３３０９９号、同第０５／０３２５９０号、同第０５／０３０７５１号、同第０５／０３０１２７号、同第０５／０２６１４８号、同第０５／０２５５５４号、同第０５／０２３７６２号、同第０５／０２０９２０号、同第０５／１９１６８号、同第０５／１２３１２号、同第０５／１２３０８号、同第０５／１２２４９号、同第０５／１１５８１号、同第０５／０９９５６号、同第０５／０３１３５号、同第０５／００８４８号、同第０５／００８４６号、同第０４／１１２７０１号、同第０４／１１１０５１号、同第０４／１１１０４１号、同第０４／１１０４３６号、同第０４／１１０３７５号、同第０４／１０８７３０号、同第０４／１０４２１６号、同第０４／１０４２１５号、同第０４／１０３９９３号、同第０４／１０３２７６号、同第０４／９９１３４号、同第０４／９６８０６号、同第０４／９２１２８号、同第０４／８７６５０号、同第０４／８７０５３号、同第０４／８５６６１号、同第０４／８５３７８号、同第０４／７６４３４号、同第０４／７６４３３号、同第０４／７１４５４号、同第０４／６９１６２号、同第０４／６７５０９号、同第０４／６４７７８号、同第０４／５８２６６号、同第０４／５２３６２号、同第０４／５２８５０号、同第０４／５００２２号、同第０４／５０６５８号、同第０４／４８３７９号、同第０４／４６１０６号、同第０４／４３９４０号、同第０４／４１８２０号、同第０４／４１７９５号、同第０４／３７１６９号、同第０４／３７１８１号、同第０４／３３４５５号、同第０４／３２８３６号、同第０４／２０４０７号、同第０４／１８４６９号、同第０４／１８４６８号、同第０４／１８４６７号、同第０４／１４８６０号、同第０４／０９５４４号、同第０４／０７４６８号、同第０４／０７４４６号、同第０４／０４６６１号、同第０４／００３２７号、同第０３／１０６４５６号、同第０３／１０４２２９号、同第０３／１０１９５８号、同第０３／１０１４４８号、同第０３／９９２７９号、同第０３／９５４２５号、同第０３／８４９４０号、同第０３／８２８１７号、同第０３／８０６３３号、同第０３／７４５００号、同第０３／７２５５６号、同第０３／７２５２８号、同第０３／６８７５７号、同第０３／６８７４８号、同第０３／５７６６６号、同第０３／５７１４４号、同第０３／５５８８１号、同第０３／４５２２８号、同第０３／４０１７４号、同第０３／３８１２３号、同第０３／３７３２７号、同第０３／３５０６７号、同第０３／３５０５７号、同第０３／２４９６５号、同第０３／２４９４２号、同第０３／２２８７１号、同第０３／１５７７５号、同第０３／０４４９８号、同第０３／０４４９６号、同第０３／０２５３０号、同第０３／０２５９６号、同第０３／０２５９５号、同第０３／０２５９３号、同第０３／０２５５３号、同第０３／０２５３１号、同第０３／００１８１号、同第０３／００１８０号、同第０３／００２５０号、同第０２／８３１０９号、同第０２／８３１２８号、同第０２／７６４５０号、同第０２／６８４２０号、同第０２／６２７６４号、同第０２／５５０８８号、同第０２／５１８３６号、同第０２／３８５４１号、同第０２／３４９００号、同第０２／３０８９１号、同第０２／３０８９０号、同第０２／１４２７１号、同第０２／０２５６０号、同第０１／９７８０８号、同第０１／９６２９５号、同第０１／８１３３７号、同第０１／８１３０４号、同第０１／６８６０３号、同第０１／５５１０５号、同第０１／５２８２５号、同第０１／３４５９４号、同第００／７１１３５号、同第００／６９８６８号、同第００／５６２９７号、同第００／５６２９６号、同第００／３４２４１号、同第００／２３４２１号、同第００／１０５４９号、同第９９／６７２７８号、同第９９／６２９１４号、同第９９／６１４３１号、同第９９／５６７５３号、同第９９／２５７１９号、同第９９／１６８６４号、同第９８／５００６６号、同第９８／５００４６号、同第９８／１９９９８号、同第９８／１８７６３号、同第９７／４０８３２号、同第９５／２９６９１号、同第９５／１５３０９号、同第９３／１０１２７号、同第９３／０８２５９号、同第９１／１６３３９号、ＥＰ１５１７９０７、ＥＰ１５１３８０８、ＥＰ１４９２７７７、ＥＰ１４９０３３５、ＥＰ１４８９０８８、ＥＰ１４８０９６１、ＥＰ１４７６４３５、ＥＰ１４７６４２９、ＥＰ１４６９８７３、ＥＰ１４６５８９１、ＥＰ１４６３７２７、ＥＰ１４６１３３７、ＥＰ１４５０７９４、ＥＰ１４４６１１６、ＥＰ１４４２０４９、ＥＰ１４４１７１９、ＥＰ１４２６３６６、ＥＰ１４１２３５７、ＥＰ１４０６８７３、ＥＰ１４０６８７２、ＥＰ１４０６６２２、ＥＰ１４０４６７５、ＥＰ１３９９４２０、ＥＰ１３９９４７１、ＥＰ１３９９４７０、ＥＰ１３９９４６９、ＥＰ１３９９４３３、ＥＰ１３９９１５４、ＥＰ１３８５５０８、ＥＰ１３７７２８８、ＥＰ１３５５８８６、ＥＰ１３５４８８２、ＥＰ１３３８５９２、ＥＰ１３３３０２５、ＥＰ１３０４３２７、ＥＰ１３０１１８７、ＥＰ１２９６９７４、ＥＰ１２８０７９７、ＥＰ１２８２６００、ＥＰ１２６１５８６、ＥＰ１２５８４７６、ＥＰ１２５４１１３、ＥＰ１２４８６０４、ＥＰ１２４５５６８、ＥＰ１２１５２０７、ＥＰ１２２８０６１、ＥＰ１１３７６３５、ＥＰ１１２３２７２、ＥＰ１１０４２９３、ＥＰ１０８２３１４、ＥＰ１０５０５４０、ＥＰ１０４３３２８、ＥＰ０９９５４４０、ＥＰ０９８０２４９、ＥＰ０９７５３５９、ＥＰ０７３１７８９、ＥＰ０６４１３４７、ＥＰ０６１０３１７、ＥＰ０５２８８５８、ＣＡ２４６６８７０、ＣＡ２４３３０９０、ＣＡ２３３９５３７、ＣＡ２２８９１２５、ＣＡ２２８９１２４、ＣＡ２１２３１２８、ＤＤ２９６０７５、ＤＥ１９８３４５９１、ＤＥ１９８２８１１３、ＤＥ１９８２３８３１、ＤＥ１９６１６４８６、ＤＥ１０３３３９３５、ＤＥ１０３２７４３９、ＤＥ１０２５６２６４、ＤＥ１０２５１９２７、ＤＥ１０２３８４７７、ＤＥ１０２３８４７０、ＤＥ１０２３８２４３、ＤＥ１０１４３８４０、ＦＲ２８２４８２５、ＦＲ２８２２８２６、ＪＰ２００５５０７２６１；ＪＰ２００５５０５５３１、ＪＰ２００５５０２６２４、ＪＰ２００５５００３２１、ＪＰ２００５５００３０８、ＪＰ２００５０２３０３８、ＪＰ２００４５３６１１５、ＪＰ２００４５３５４４５、ＪＰ２００４５３５４３３、ＪＰ２００４５３４８３６、ＪＰ２００４５３４８１５、ＪＰ２００４５３２２２０、ＪＰ２００４５３０７２９、ＪＰ２００４５２５９２９、ＪＰ２００４５２５１７９、ＪＰ２００４５２２７８６、ＪＰ２００４５２１１４９、ＪＰ２００４５０３５３１、ＪＰ２００４３１５４９６、ＪＰ２００４２４４４１２、ＪＰ２００４０４３４２９、ＪＰ２００４０３５５７４、ＪＰ２００４０２６８２０、ＪＰ２００４０２６６７８、ＪＰ２００４００２３６８、ＪＰ２００４００２３６７、ＪＰ２００３５３５８９８、ＪＰ２００３５３５０３４、ＪＰ２００３５３１２０４、ＪＰ２００３５３１１９１、ＪＰ２００３５３１１１８、ＪＰ２００３５２４５９１、ＪＰ２００３５２０８４９、ＪＰ２００３３２７５３２、ＪＰ２００３３００９７７、ＪＰ２００３２３８５６６、ＪＰ２００２５３１５４７、ＪＰ２００２５２７５０４、ＪＰ２００２５１７４０１、ＪＰ２００２５１６３１８、ＪＰ２００２３６３１５７、ＪＰ２００２３５６４７２、ＪＰ２００２３５６４７１、ＪＰ２００２２６５４３９、ＪＰ２００１５１０４４２、ＪＰ２０００５１１５５９、ＪＰ２０００３２７６８９、ＪＰ２０００１９１６１６、ＪＰ１９９８１８２６１３、ＪＰ１９９８０８１６６６、ＪＰ１９９７５０９９２１、ＪＰ１９９５５０１０７８、ＪＰ１９９３５０８６２４に見ることができ、それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。]
[0144] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、１０００、７００または５００ダルトン未満の分子量を有する小分子、例えば、核酸、またはタンパク質もしくはペプチド以外の有機分子である。]
[0145] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、β−アミノ酸誘導体、例えば３（Ｒ）−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ−］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン（ＭＫ−０４３１；Ｊａｎｕｖｉａ）、またはその医薬用の塩、水和物または多形であり、それらは、米国特許第６，６９９，８７１号、ＥＰ１４１２３５７、ＷＯ０３／０４４９８およびＵＳ２００３１００５６３に詳細に記載され、それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シタグリプチンである。シタグリプチンは、経口活性でありかつ選択的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として記載され、米国および欧州において、単独で、またはメトホルミンまたはスルホニル尿素またはＰＰＡＲγアゴニストと併用して、糖尿病の治療のために最近承認された。それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６９９，８７１号、Ｋｉｍら、２００５年、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．４８巻：１４１〜１５１頁を参照。]
[0146] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、シアノピロリジド、例えば、（１−［［３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン）、１−［２−［５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ］アセチル−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン（ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８）、または（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２（Ｓ）−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［−３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（サキサグリプチンまたはＢＭＳ−４７７１８）であり、それらは、例えば、米国特許第６，６１７，３４０号、６，４３２，９６９号、６，３９５，７６７号、６，１６６，０６３号、６，１２４，３０５号、６，１１０，９４９号、６，０１１，１５５号、６，１０７，３１７号、ＷＯ９８／１９９９８およびＪＰ２０００５１１５５９、ＷＯ００／３４２４１、ＥＰ１１３７６３５およびＪＰ２００２５３１５４７で詳細に開示され、それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。]
[0147] 一部の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ビルダグリプチンである。一部の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８である。ビルダグリプチンおよびＮＶＰ−ＤＰＰ７２８は、経口活性で選択的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として記載されている。それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｖｉｌｌｈａｕｅｒら、２００２年、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、４５巻：２３６２〜２３６５頁、Ｖｉｌｌｈａｕｅｒら、２００３年、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、４６巻：２７７４〜２７８９頁を参照。ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）は、現在米国において第ＩＩＩ相臨床試験中である。それは、メトホルミンまたはスルホニル尿素またはチアゾリジンジオンと組み合わせて使用することが、欧州で承認されている。]
[0148] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、サキサグリプチンである。サキサグリプチンは、現在ＩＩ型糖尿病の治療のために、米国および欧州において第ＩＩＩ相臨床試験中である。その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ａｕｇｅｒｉら、２００５年、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、４８巻（５号）：５０２５〜５０３７頁を参照。]
[0149] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、３−（Ｌ−イソロイシル）チアゾリジン（イソロイシン−チアゾリジドまたはＰＳＮ−９３０１）である。イソロイシン−チアゾリジドは、ＪＰ２００１５１０４４２、ＷＯ９７／４０８３２、米国特許第６，３０３，６６１号およびＤＥ１９６１６４８６で見ることができ、それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。イソロイシン−チアゾリジドは、経口活性で選択的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として記載されている。それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、１９９８年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４７巻：１２５３〜１２５８頁；Ｅｐｓｔｅｉｎら、２００７年、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｏｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． Ｄｒｕｇｓ．、８巻（４号）：３３１〜３３７頁を参照。]
[0150] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、米国特許第７，１６９，９２６号および７，０３４，０３９号に記載されているような、ＳＹＲ−３２２（アログリプチン）またはＳＹＲ−４７２であり、それぞれの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。]
[0151] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｄｅａｃｏｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９９８）４７巻：７６４７６９頁に開示されているようなバリン−ピロリジドである。]
[0152] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、［１−［２（Ｓ）−アミノ−３−メチルブチリル］ピロリジン−２（Ｒ）−イル］ボロン酸（ＰＴ−１００）である。]
[0153] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＮｏｒｄｈｏｆｆら、２００６年、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１６巻：１７４４〜１７４８頁に記載されるような、β−フェネチルアミンである。]
[0154] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる出願番号ＷＯ０６／０３４４３５に記載されるような、ＰＴ−６３０（ＤＢ−１６０）である。]
[0155] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰｅｉら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ、２００６年１１月２日；４９巻（２２号）：６４３９〜４２頁に記載されるような、ＡＢＴ−３４１である。]
[0156] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＭａｄａｒら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００６年１０月１９日；４９巻（２１号）：６４１６〜２０頁に記載のような、ＡＢＴ−２７９である。]
[0157] 特定の実施形態では、ＤＤＰ−ＩＶ阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる出願番号ＷＯ０４／１８４６８に記載のような、ＢＩ−１３５６／Ｏｎｄｅｒｏである。]
[0158] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＳＹＲ−６１９である。]
[0159] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＧＳＫ−８２３０９３である。]
[0160] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＰＳＮ ９３０１である。]
[0161] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＴＡ−６６６６である。]
[0162] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＣＲ−１４０２３である。]
[0163] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＣＲ−１４０２５である。]
[0164] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＣＲ−１４２４０である。]
[0165] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＣＲ−１３６５１である。]
[0166] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＮＮＣ−７２−２１３８である。]
[0167] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＮＮ−７２０１である。]
[0168] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＰＨＸ−１１４９である。]
[0169] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＰＨＸ−１００４である。]
[0170] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＳＮＴ−１８９３７９である。]
[0171] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＧＲＣ−８０８７である。]
[0172] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＳＫ−０４０３である。]
[0173] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＧＳＫ−８２５９６４である。]
[0174] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＴＳ−０２１である。]
[0175] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＧＲＣ−８２００である。]
[0176] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＧＲＣ−８１１６である。]
[0177] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＦＥ１０７５４２である。]
[0178] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＭＰ−５１３である。]
[0179] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＢＩ３５６である。]
[0180] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＡＬＳ２−０４２６である。]
[0181] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＡＢＴ２７９である。]
[0182] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＴＳ−２０１である。]
[0183] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＫＲＰ−１０４である。]
[0184] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、Ｒ１５７９である。]
[0185] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＬＹ２４６３６６５である。]
[0186] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＡＲＩ−２２４３である。]
[0187] 特定の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＳＳＲ−１６２３６９である。]
[0188] ５．３．２．３ 他の第二の治療薬
一部の実施形態では、第二の治療薬は、インスリン受容体アゴニストである。一部の実施形態では、インスリン受容体アゴニストは、ヒトインスリンまたはインスリン類似体；基礎インスリン、例えばＬａｎｔｕｓ（インスリングラルギン）、Ｌｅｖｅｍｉｒ（インスリンデテミール）、ＮＮ５４０１、ＮＮ−３４４、Ａｌｂｕｌｉｎ−Ｇ；または即効性のインスリン、例えばＮｏｖｏｌｏｇ（インスリンアスパルト）、Ｈｕｍａｌｏｇ（インスリンリスプロ）、Ａｐｉｄｒａ（インスリングルリシン）である。]
[0189] 一部の実施形態では、第二の治療薬は、Ｓｙｍｌｉｎ（プラムリンチド）などのアミリン受容体アゴニストである。]
[0190] 一部の実施形態では、第二の治療薬は、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド／胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）類似体；ＢＡＹ−２７−９９５５、Ｃｐｄ ＧまたはＩＳＩＳ−３２５，５６８などのグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）アンタゴニスト；ＩＳＩＳ−３７７，１３１などの糖質コルチコイド受容体（ＧＣＣＲ）アンタゴニスト；クロミウムおよびバナジウム塩または誘導体；ＢＶＴ−３４９８などの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１および１１β−ＨＳＤ２）デヒドロゲナーゼおよびレダクターゼ阻害剤；タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ＰＴＰ１ｂ）阻害剤；グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）およびアイソフォーム（ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ４）阻害剤；ナトリウム−グルコース共輸送体およびアイソフォーム（ＳＧＬＴ１、ＳＧＬＴ２）阻害剤、例えばダパグリフォジン、セルジルフォジンおよびＡＶＥ−２２６８；サーチュイン（ＳＩＲＴ）およびアイソフォームアゴニスト（ＳＩＲＴ１）、例えばレズベラトロル、ＳＲＴ−５０１；ＰＰＡＲγ／δアゴニスト；ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばテサグリタサール、ムラグリタザール、ナベグリタザール；フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）阻害剤、例えばＣＳ−９１７、ＭＢ−７８０３；グルコース依存性インスリン分泌性受容体（ＧＤＩＲ、Ｇタンパク質結合受容体１１９、ＧＰＲ−１１９）アゴニスト、例えばＡＤＰ−６６８；Ｇタンパク質結合受容体ＧＰＲ−４０、ＧＰＲ−１２０、ＧＰＲ−１０９Ａ（ＨＭ−７４Ａ）アゴニストによるグルコース依存性インスリン分泌；線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）およびアイソフォーム（ＦＧＦ−２１）類似体；ＣＸＳ−２０３などのプレセニリン結合ロンボイド様タンパク質（ＰＳＡＲＬ）アンタゴニスト；肝臓インスリン感作物質（ＨＩＳＳ）、骨形態形成タンパク−９（ＢＭＰ−９）；オステオカルシン；ビスファチン（ニコチンアミドホスホリボシル転移酵素、Ｎａｍｐｔ）；メタグリダセン、ＭＢＸ−２０４４などの選択的ＰＰＡＲγ調節因子（ＳＰＰＡＲＭ）；ＲＯ−２８−１６７５などのグルコキナーゼ（ＧＫ）活性化剤；ＰＳＮ−３５７などのリン酸グリコーゲン（ＧＰ）阻害剤；島新生遺伝子関連タンパク質（ＩＮＧＡＰ）などのβ細胞成長因子；ＣＤ−３アンタゴニスト、例えばテプリズマブ、ＧＡＤ６５アンタゴニスト、例えばＤｉａｍｙｄ、ＤｉａＰｅｐ２７７、インターロイキン１阻害剤（ＩＬ−１）、例えばＸＯＭＡ−０５２、ｊｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、寛容原、例えばＮＢＩ−６０２４、ＴＲＸ４である。]
[0191] 一部の実施形態では、第二の治療薬は、肥満防止薬である。一部の実施形態では、肥満防止薬は、カンナビノイド１受容体（ＣＢ１Ｒ）逆作動薬およびアンタゴニスト、例えばＡｃｏｍｐｌｉａ／Ｚｉｍｕｌｔｉ（リモナバント）、Ｍｅｒｉｄｉａ（シブトラミン）またはＸｅｎｉｃａｌ（オルリスタッド）である。]
[0192] 一部の実施形態では、第二の治療薬は、胃腸ホルモン類似体である。一部の実施形態では、胃腸ホルモン類似体は、Ｇａｔｔｅｘ（テヅグルチド）などのグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）類似体；ＰＹＹ（１−３６）、ＰＹＹ（３−３６）などのペプチドＹＹ類似体；膵臓ポリペプチド（ＰＰ）類似体；またはガストリン類似体である。]
[0193] ５．３．３治療のための対象の選択
一態様では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、それ以前に抗糖尿病薬で治療された対象を特定することを含む方法を提供する。当技術分野で公知である任意の抗糖尿病薬による過去の治療は、インスリン分泌性ペプチド結合体、例えば本明細書で記載のインスリン分泌性ペプチド結合体による治療のための対象を特定するための根拠の役目を果たすことができる。例示的な抗糖尿病薬は、上で提供されている。一部の実施形態では、抗糖尿病薬は経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）である。一部の実施形態では、その対象が抗糖尿病薬、例えばＯＡＤによってそれ以前に治療されていないならば、対象は治療のために特定される。他の実施形態では、その対象が抗糖尿病薬、例えばＯＡＤによってそれ以前に治療されているならば、対象は治療のために特定される。対象が抗糖尿病薬、例えばＯＡＤによってそれ以前に治療されているかどうかは、当技術分野の医師の判断によって決定することができる。特定の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、他の抗糖尿病薬によって低血糖を経験した対象を特定することを含む方法を提供する。]
[0194] 特定の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、その前に治療を受け、体重増加または望ましくない体重増加を経験した対象を特定することを含む方法を提供する。]
[0195] 特定の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、それ以前に第二の活性剤、例えばＯＡＤ、例えばスルホニル尿素、メトホルミンまたはチアゾリジンジオンによって治療された対象を特定することを含み、抗糖尿病薬の投与が、望ましい治療予後、例えば、当技術分野の医師によって判定される対象のグルコースレベルの許容される制御をもたらしたかどうかを決定することをさらに含むこともできる方法を提供する。許容される血糖制御は、それらに限定されるが、全血中グルコースの減少、血漿血中グルコースの減少、間質性グルコース（ＩＧ）の減少、および／またはＨｂＡ１ｃレベルの減少によって示すことができる。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、対象のグルコースレベルの許容される制御をもたらした抗糖尿病薬、例えばＯＡＤをそれ以前に投与された対象を特定することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、対象のグルコースレベルの許容される制御をもたらさなかった抗糖尿病薬、例えばＯＡＤをそれ以前に投与された対象を特定することを含む方法を提供する。前述の方法は、インスリン分泌性ペプチド結合体または製剤を、特定された対象に投与することをさらに含むことができる。]
[0196] 一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、インスリン分泌性ペプチド結合体の最初の投与の前に、抗糖尿病薬、例えばＯＡＤを投与された対象を特定することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、ＯＡＤはメトホルミンである。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、別の抗糖尿病薬、例えばＯＡＤを３０、２５、２０、１５、１０または５日以内前（特定する時間から測定した）に投与された対象を特定することを含み、インスリン分泌性ペプチド結合体または製剤を、他の抗糖尿病薬の投与から３０、２５、２０、１５、１０または５日以内に投与することをさらに含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、別の抗糖尿病薬、例えばＯＡＤの有効量を投与されていない対象を特定すること、次に、インスリン分泌性ペプチド結合体の最初の投与のとき（例えば、それと同じ時間または同じ日）に他の抗糖尿病薬を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、別の抗糖尿病薬、例えばＯＡＤの有効量を投与されていない対象を特定すること、次に、対象にインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤の最初の投与をすることを含む方法を提供する。]
[0197] 別の態様では、本発明は、前糖尿病、例えば耐糖能異常（ＩＧＴ）および／または空腹時血糖異常（ＩＦＧ））を有する対象を治療するための方法であって、インスリン分泌性ペプチド結合体、例えば本明細書で記載のインスリン分泌性ペプチド結合体製剤を、前糖尿病を治療するために有効な量で前記対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチド結合体は、アルブミンに結合しているエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２である。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、ＩＦＧおよび／またはＩＧＴを有する対象を特定することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、当技術分野の医師によるＩＦＧの診断を有する対象を特定することを含む。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、１００ｍｇ／ｄｌ（５．６ｍｍｏｌ／ｌ）を超えるが１２６ｍｇ／ｄｌ（７．０ｍｍｏｌ／ｌ）未満の空腹時血漿グルコースレベルを有する対象を特定することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、当技術分野の医師によるＩＧＴの診断を有する対象を特定することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍｍｏｌ／ｌ）を超えるが２００ｍｇ／ｄｌ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）未満の２時間経口ブドウ糖負荷試験レベルを有する対象を特定することを含む。前述の方法は、インスリン分泌性ペプチド結合体または製剤を、特定された対象に投与することをさらに含むことができる。]
[0198] 別の態様では、本発明は、肥満であるが糖尿病でも前糖尿病でもない対象を治療するための方法であって、インスリン分泌性ペプチド結合体、例えば本明細書で記載のインスリン分泌性ペプチド結合体製剤を、肥満を治療するために有効な量で前記対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、インスリン分泌性ペプチド結合体は、アルブミンに結合しているエキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０（ε−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２である。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、インスリン分泌性ペプチド結合体による治療のための、肥満であるが糖尿病でも前糖尿病でもない対象を特定することを含み、それ以前に肥満防止薬で治療された対象を特定することを含む方法を提供する。当技術分野で公知である任意の肥満防止薬による過去の治療は、インスリン分泌性ペプチド結合体、例えば本明細書で記載のインスリン分泌性ペプチド結合体による治療のための対象の選択の根拠の役目を果たすことができる。一部の実施形態では、肥満防止薬はオルリスタットである。一部の実施形態では、肥満防止薬はシブトラミンである。他の実施形態では、肥満防止薬はリラグルチド（ＮＮ２２１１）である。リラグルチド（ＮＮ２２１１）は、構造Ａｒｇ（３４）Ｌｙｓ（２６）−（Ｎ−ε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル））−ＧＬＰ−１（７〜３６）−ＮＨ２を有するＧＬＰ−１類似体である。一部の実施形態では、その対象がリラグルチドによってそれ以前に治療されていないならば、対象は治療のために選択される。他の実施形態では、本発明は、本明細書で提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、それ以前にリラグルチドで治療された対象を特定することを含む方法を提供する。前述の方法は、インスリン分泌性ペプチド結合体または製剤を、特定された対象に投与することをさらに含むことができる。]
[0199] 特定の実施形態では、対象がそれ以前にリラグルチドによって治療されている場合、本発明は、ここで提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、当技術分野の医師が判断する望ましい治療予後、例えば対象のベースライン体重の５％超に達する体重減少をもたらしたリラグルチドを事前に投与されている対象を特定することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ここで提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、対象のベースライン体重の５％超に達する体重減少をもたらしたリラグルチドを事前に投与されている対象を特定することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ここで提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体または製剤による治療のための対象を選択する方法であって、対象のベースライン体重の５％超に達する体重減少をもたらさなかったリラグルチドを事前に投与されている対象を特定することを含む方法を提供する。前述の方法は、インスリン分泌性ペプチド結合体または製剤を、特定された対象に投与することをさらに含むことができる。]
[0200] ５．３．４神経系障害の治療
ここで提供されるインスリン分泌性ペプチド結合体および製剤は、鎮静剤として用いることができる。本発明の一態様では、中枢または末梢の神経系の活性化の増加をもたらす異常を有する、哺乳動物対象を鎮静する方法が提供される。本方法は、本明細書で記載されるインスリン分泌性ペプチド結合体を含む医薬製剤を、対象で鎮静または抗不安作用を起こすのに十分な量で対象に投与することを含む。医薬製剤は、脳室内、経口、皮下、筋内、または静脈内に投与することができる。そのような方法は、不安、運動障害、攻撃性、精神病、発作、パニック発作、ヒステリーおよび睡眠障害などの神経系の状態を治療または改善するために有用である。]
[0201] 関連の態様では、本発明は哺乳動物対象の活動性を増加させる方法であって、本明細書で記載されるインスリン分泌性ペプチド結合体を含む医薬製剤を、対象で活性化作用を起こすのに十分な量で対象に投与することを含む方法を包含する。好ましくは、対象は、中枢または末梢の神経系の活性低下をもたらす状態を有する。医薬製剤は、インスリン分泌性ペプチド関連の疾患または状態の治療で用いることができる。特定の実施形態では、医薬製剤は、中枢神経系の覚醒が有利であろういくつかの状態を挙げると、うつ病、統合失調情動障害、睡眠時無呼吸、集中力の劣る注意欠陥症候群、記憶喪失、健忘症およびナルコレプシーの治療または改善で用いることができる。]

权利要求:

請求項1
アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドは、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；少なくとも１ｍＭの濃度である張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含み、約４〜約８のｐＨを有する医薬製剤。
請求項2
前記結合体が、前記ペプチドのリジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２−マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合しているアルブミンシステイン３４チオールを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
請求項3
前記結合体が、以下：の通りであり（配列番号３３）、式中、Ｘはアルブミンのアミノ酸のＳ、ＯまたはＮＨである、請求項１に記載の医薬製剤。
請求項4
前記リジンが天然のエキセンディン−４配列に付加されている、請求項２に記載の医薬製剤。
請求項5
前記リジンが天然のエキセンディン−４配列のカルボキシ末端に付加されている、請求項２に記載の医薬製剤。
請求項6
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項7
前記アルブミンが組換え体血清アルブミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項8
前記アルブミンが組換え体ヒト血清アルブミンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項9
前記結合体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含む、請求項１に記載の医薬製剤。
請求項10
前記結合体が精製されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項11
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項12
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項13
前記結合体が約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項14
前記結合体が約１０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項15
前記結合体が約２０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項16
前記ｐＨが約５と約７の間である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項17
前記ｐＨが約５．０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項18
前記ｐＨが約７．０である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項19
前記緩衝剤が酢酸緩衝剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項20
前記酢酸緩衝剤が酢酸ナトリウム緩衝剤であり、前記ｐＨが約４．０〜約６．０である、請求項１９に記載の医薬製剤。
請求項21
前記緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項22
前記リン酸緩衝剤がリン酸ナトリウム緩衝剤であり、前記ｐＨが約６．０〜約８．０である、請求項２１に記載の医薬製剤。
請求項23
前記緩衝剤が１ｍＭ〜約２０ｍＭの濃度である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項24
前記緩衝剤が５ｍＭ〜約１５ｍＭの濃度である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項25
前記緩衝剤が約１０ｍＭの濃度である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項26
前記張性調整剤が塩化ナトリウムである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項27
前記塩化ナトリウムが約１３５ｍＭ〜約１５５ｍＭの濃度である、請求項２６に記載の医薬製剤。
請求項28
前記塩化ナトリウムが約１３５ｍＭの濃度である、請求項２６に記載の医薬製剤。
請求項29
前記塩化ナトリウムが約１５０ｍＭの濃度である、請求項２６に記載の医薬製剤。
請求項30
前記張性調整剤がソルビトールである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項31
ソルビトールが約５％（ｗ／ｖ）である、請求項３０に記載の医薬製剤。
請求項32
前記安定剤がオクタン酸ナトリウムである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項33
前記オクタン酸ナトリウムが約５ｍＭの濃度である、請求項３２に記載の医薬製剤。
請求項34
前記界面活性剤がプルロニックＦ６８である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項35
前記プルロニックＦ６８が約０．１％（ｗ／ｖ）である、請求項３４に記載の医薬製剤。
請求項36
前記医薬製剤が防腐剤をさらに含む、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項37
前記防腐剤が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、レソルシノール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、メルチオレート（チメロサール）、塩化ベンザルコニウムおよび安息香酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬製剤。
請求項38
前記医薬製剤が単位用量剤形である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項39
前記医薬製剤が多回使用剤形である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項40
前記医薬製剤が液体剤形である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項41
前記医薬製剤が凍結乾燥剤形である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項42
前記医薬製剤が非経口投与に適する、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
請求項43
前記医薬製剤が、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、動脈内、腹腔内、経肺または経口投与に適する、請求項４２に記載の医薬製剤。
請求項44
前記医薬製剤が皮下投与に適する、請求項４２に記載の医薬製剤。
請求項45
前記結合体が１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、前記緩衝剤が１０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムであり、前記張性調整剤が１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムであり、前記安定剤が５ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムであり、前記界面活性剤が０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のプルロニックＦ６８であり、約５．０のｐＨを有する請求項１に記載の医薬製剤。
請求項46
前記結合体が１０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、前記緩衝剤が１０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムであり、前記張性調整剤が１３５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムであり、前記安定剤が８ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムであり、前記界面活性剤が１５ｍｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０であり、約７．０のｐＨを有する請求項１に記載の医薬製剤。
請求項47
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であり、前記インスリン分泌性ペプチドが、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とを含み、約４〜約８のｐＨを有する医薬製剤を投与することを含む方法。
請求項48
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、請求項１〜４５、８１または８２のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
請求項49
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、請求項４６または請求項８３に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
請求項50
前記対象に１週あたり約１．０〜４．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項51
前記対象に１週あたり約１．５〜２．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項52
前記対象に１週あたり約３．０〜４．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項53
前記対象に週１回１．５ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項54
前記対象に週１回２．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項55
前記対象に週１回３．０ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項56
前記対象に週２回１．５ｍｇの前記結合体を投与することを含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項57
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週１回前記対象に投与するステップと、（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週１回前記対象に投与するステップとを上記の順序で含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項58
前記第一の期間が４週間であり、前記第二の期間が８週間である、請求項５７に記載の方法。
請求項59
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週２回前記対象に投与するステップと、（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週２回前記対象に投与するステップとを上記の順序で含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項60
前記第一の期間が４週間である、請求項５９に記載の方法。
請求項61
（ａ）１．５ｍｇの前記結合体を第一の期間に週１回前記対象に投与するステップと、（ｂ）２．０ｍｇの前記結合体を第二の期間に週１回前記対象に投与するステップと、（ｃ）３．０ｍｇの前記結合体を第三の期間に週１回前記対象に投与するステップとを上記の順序で含む、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
請求項62
前記第一の期間が４週間であり、前記第二の期間が４週間である、請求項６１に記載の方法。
請求項63
前記第一の期間が２週間であり、前記第二の期間が２週間である、請求項６１に記載の方法。
請求項64
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
請求項65
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
請求項66
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
請求項67
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
請求項68
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
請求項69
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
請求項70
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
請求項71
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週２回投与する方法。
請求項72
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、４週間にわたって投与し、続いて３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
請求項73
対象においてＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、ＩＩ型糖尿病を有する対象に、インスリン分泌性結合エキセンディン−４誘導体を含む医薬製剤を投与することを含み、前記誘導体が、エキセンディン−４（１〜３９）Ｌｙｓ４０−ＮＨ２のカルボキシ末端リジンのεアミノに共有結合している［２−［２−［２マレイミドプロピオナミド（エトキシ）エトキシ］酢酸リンカーに共有結合している組換え体ヒト血清アルブミンシステイン３４チオールを含み、前記対象に１．５ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、２週間にわたって投与し、続いて２．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回、２週間にわたって投与し、続いて３．０ｍｇの前記結合エキセンディン−４誘導体を週１回投与する方法。
請求項74
対象におけるＩＩ型糖尿病の治療のためのキットであって、請求項１〜４６または８１〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む１つまたは複数の容器を含むキット。
請求項75
前記１つまたは複数の容器がそれぞれ前記医薬製剤の単位剤形を含む、請求項７４に記載のキット。
請求項76
前記医薬製剤が凍結乾燥されている、請求項７４に記載のキット。
請求項77
前記凍結乾燥されている医薬製剤が、非還元糖の存在下での凍結乾燥によって生成される、請求項７４に記載のキット。
請求項78
前記非還元糖がショ糖またはトレハロースである、請求項７４に記載のキット。
請求項79
前記凍結乾燥されている医薬製剤を再構成するための滅菌希釈剤を含む１つまたは複数の容器をさらに含む、請求項７６に記載のキット。
請求項80
少なくとも３カ月の間、１日に１０００ｍｇ以上のメトホルミンの安定用量を前記対象に投与する、請求項４７〜７３のいずれか一項に記載の方法。
請求項81
アルブミンおよびインスリン分泌性ペプチドの結合体であって、前記インスリン分泌性ペプチドが、天然のエキセンディン−４配列と比較して３つ以下のアミノ酸の置換、欠失または挿入を有する配列を含み、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；緩衝剤と；張性調整剤と；安定剤と；界面活性剤とからなり、約４．０〜約８．０のｐＨを有する医薬製剤。
請求項82
（ａ）以下の式（配列番号３３）による結合体であって、上式で、Ｘはアルブミンのシステイン３４のＳであり、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；（ｂ）１０ｍＭの濃度の酢酸ナトリウムである緩衝剤と；（ｃ）１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである張性調整剤と；（ｄ）５ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムである安定剤と；（ｅ）０．１％（ｗ／ｖ）の濃度のプルロニックＦ６８である界面活性剤とからなり、約５．０のｐＨを有する医薬製剤。
請求項83
（ａ）以下の式（配列番号３３）による結合体であって、上式で、Ｘはアルブミンのシステイン３４のＳであり、１０ｍｇ／ｍｌの濃度である結合体と；（ｂ）１０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムである緩衝剤と；（ｃ）１３５ｍＭの濃度の塩化ナトリウムである張性調整剤と；（ｄ）８ｍＭの濃度のオクタン酸ナトリウムである安定剤と；（ｅ）１５ｍｇ／Ｌの濃度のポリソルベート８０である界面活性剤とからなり、約７．０のｐＨを有する医薬製剤。
請求項84
前記アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項４７〜４９、６４〜７３または８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
請求項85
前記対象がヒトである、請求項４７〜４９、６４〜７３または８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。